Синдром Вильсона-Коновалова: симптомы, формы болезни и лечение. Болезнь Вильсона – Коновалова: причины, симптомы, диагностика и эффективное лечение

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЕ

Характеристика.

Генные болезни – это разнообразная по клинической картине группа заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов .

Число известных в настоящее время моногенных наследственных заболеваний составляет около 4000-5000 нозологических форм.

В одном и том же гене возникают разнообразные виды мутаций. Известно, что одна и та же нозологическая форма может быть обусловлена различными мутациями. Особенности наследования генных заболеваний определяются законами Менделя. Мутации могут возникать в любых генах, приводя к нарушению (изменению) структуры соответствующих полипептидных цепей белковых молекул. Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Он может проявляться в следующих вариантах:

Отсутствие синтеза белка

Синтез аномального по первичной структуре белка

Количественно избыточный синтез белка

Количественно недостаточный синтез белка.

Существует несколько подходов к классификации моногенных наследственных болезней: генетический, патогенетический, клинический и др..

Первая . Генетический принцип - по типам наследования:

1) Аутосомно – доминантные заболевания,

2) Аутосомно – рецессивные заболевания,

3) Х – сцепленные доминантные заболевания,

4) Х – сцепленные рецессивные заболевания,

5) У – сцепленные (голандрические) и митохондриальные заболевания,.

Эта классификация наиболее удобна, так как сразу позволяет сориентироваться относительно ситуации в семье и прогноза потомства.

Вторая классификация основана на клиническом принципе, т.е. на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы органов, наиболее вовлеченных в патологический процесс, - моногенные заболевания нервной, дыхательной, сердечнососудистой систем, кожи, органов зрения, психические, эндокринные и т.д.

Третья классификация основывается на патогенетическом принципе. Согласно ей все моногенные болезни можно разделить на:

Наследственные болезни обмена веществ (наследственные нарушения аминокислотного обмена, нарушения обмена углеводов, нарушение липидного обмена, стероидного обмена и т.д.)

Моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития и комбинированные формы.

2. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ Х – сцепленные- рецессивные

а) Таких болезней (около100) (Перечень в теме законы Менделя), например:

Дальтонизм

Несахарный диабет (гипофункция гипофиза резкое обезвоживание организма, которое у новорожденных тормозит рост, резко нарушает психику, иногда летальный исход)

Гипохромная анемия

Ангидрозная эктодермальная дисплазия (отсутствие потовых желёз)

Ангиокератома

Болезнь Хантера (МПС-III)- мукополисахаридоз

Синдром Мартина – Белл

Гемофилия - несколько видов, болеют мальчики, а девочки редко (кровопотери), поэтому обычно летально. Женщины носители Х А Хª.

- Мышечная дистрофия Дюшена . Больны мальчики.

Причина: мутация гена дистрофина (он в корот. плече Х-хромосомы), поэтому нарушается синтез этого белка. Частота (1:3000 1:5000). Раннее начало болезни в 2-3 года. Прогрессирует в виде поражения мышц, что приводит к инвалидности в 8-10 лет (передвигаются с трудом), в 14-20- обездвижены. Ранняя симптоматика в виде псевдогипертрофии икроножных мышц, которые увеличиваются в объеме и становятся плотными (замена мышечной ткани соединительной или жировой). Другие мышцы, слабеют и худеют (бедра, тазовый пояс, затем плечевой, проксимальные отделы рук). Будет «утиная походка». Тело наклонено. С корточек ребенок поднимается как бы по себе. Далее поражается дыхательная мускулатура, мышцы лица, сердца. Выявляются нарушения сердечного ритма, изменение ЭКГ. Смерть обычно от острой сердечной недостаточности. Сочетается с отставанием в умственном развитии у 50% больных (дебелизм).

ХªХ -носитель (характерным признаком носительства является увеличение активности ферментов в сыворотке крови - креатинфосфокиназы) уменьшение выделения с мочой креатина.

Лабораторные исследования: в амниотической жидкости или в крови плода определение креатинфосфатазы (КФК) и миоглобина. Лечение: нельзя вылечить, лечат симптомы.

3. Х- сцепленные доминантные болезни

Рахит Д – резистентный (искривление трубчатых костей голеностопного и коленного суставов, деформация. Дети не ходят, низкое содержание фосфора в крови).

Цилиндроматоз (шишки-опухоли на голове)

Гипоплазия эмали

Фавизм (примахиновая анемия)

Синдром Штейна - Левенталя

4. У – сцепленные болезни (у мужчин

Перепонки между пальцами на ноге

Гипертрихоз

Человек-дикобраз

5 . ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЕ .

Таких болезней около 3000: (Перечень в лекции по законам Менделя)

а) астигматизм – не могут видеть предметы в разных плоскостях – нарушение рефлексных реакций глаза. Такой болезнью страдают до 40% землян.

б) Куриная слепота (гемеролопия).

в) Патология строения конечностей

Анонихия (недоразвитие пальцев и ногтей)

Арахнодактилия (синдром Марфана)

Брахидактимия (короткопалость)

Полидактилия (многопалость)

Синдактилия (сращивание пальцев)

г) Гемоглобинопатии (50) нарушение строения гемоглобина.

Серровидноклеточная анемия

Талассемия – микроцитарная форма анемии – характерный башенный череп, кости его деформированы («иголки ежа»)

д) Ахондропластическая карликовость : больны женщины и мужчины.

заболевание костной системы, клиническая картина обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани в эпифизах трубчатых костей и основания черепа – кости недоразвиты в длину.

В половозрелом возрасте больные выглядят: низкий рост (до 120 см) при сохранении нормальной длины туловища, бугристая мозговая часть черепа, характерное лицо, резкое укорочение верхних и нижних конечностей – за счет бедренных и плечевых костей, с их деформацией и утолщением. Могут возникать неврологические симптомы за счет сужения позвоночного канала, возможно сдавливание спинного мозга с параличом нижних конечностей. На 80-90% снижена способность иметь потомство. У девочек возможны гинекологические осложнения: ранняя менструация, лейкомиоматоз, увеличение молочной железы,

ранняя менопауза. Лечения нет, только симптомы.

е) Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена). Известно 7 форм, чаще периферическая. Вызвано мутацией гена НФ-1, расположенного в 17 хромосоме. Это множественное образование опухолей нервных стволов. Опухоли могут располагаться в любых органах и тканях, но чаще встречаются на коже, где имеют вид пигментированных бородавок или пятен цвета кофе с молоком, с избыточным ростом волос. Располагаются они на спине, груди, лице, животе. Число пятен растёт, затем превращаются в опухоли. Нейрофибромы представляют собой мягкие узелки, при надавливании как бы проваливаются- симптом «кнопки звонка». Наблюдается изменение костной системы- кифоз, сколиоз, локальный гигантизм, черепно- лицевые аномалии. Так же отставание физического и умственного развития в 30 %, она не глубокая. Проявление болезни иногда обнаруживается при рождении, но чаще в раннем детском возрасте. Лечение: нет, симптоматийное.

ж) Синдром Марфана - паучьих пальцев.

Патология соединительной ткани, причина мутация в гене фибриллина - 15 хромосома. Характерный вид: высокий рост, астеническое телосложение, количество жировой клетчатки снижено, конечности удлинены за счёт дистальных отделов, размах рук превышает длину тела. Длинные тонкие пальцы (арахнодактилия, «симптом большого пальца» (первый палец при сжатии в кулак выходит за пределы), перекрытие пальцев 1 и 5 при сжатии запястья, деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная), искривление позвоночника (кифоз, сколиоз), гиперподвижность суставов, клинодактилия мизинцев.

ССС: расширение восходящей части аорты с развитием аневризмы, пролапс сердечных клапанов. Подвывихи и вывихи хрусталиков глаза, отслойка сетчатки, миопия. Паховые, пупочные и бедренные грыжи. Редко полипоз почек, понижение слуха, глухота. Психическое и умственное развитие в норме. Средн. продолжительность жизни 27 лет, но и до глубокой старости.

Вылечить нельзя.

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЕ

780 болезней:

а) Глухонемота.

б) Злокачественные заболевания:

Ихтиоз (врожденный) Вся кожа новорожденного покрыта значительными по размеру ороговевшими пластинами (напоминает чешую рыбы), при этом становится невозможным кожное дыхание. Ребенок либо умирает вскоре после рождения, либо рождается мертвым.

Глиома сетчатки глаза.

в) Глаукома (потеря зрения) катаракта.

д) Болезнь Вильсона (Дистрофия)

г) Энзимопатии (нарушение обмена веществ ), их около 600.

Генные болезни с дефектами биохимического обмена – энзимопатии (ферментопатии).

Ген ----- фермент----- биохимическая реакция -------- признак

(молекулярно обусловленная патология ферментов) – либо его нет, либо снижена его активность, это приводит к блокированию биохимических реакций.

Энзимопатии почти всегда сопровождаются изменением содержания метаболитов не только в тканых, но и в биологических жидкостях (кровь, моча, пищеварительные соки) и клетках (клетки крови, кожи, костного мозга).

Существуют методы, позволяющие поставить точный дифференцированный диагноз при многих энзимопатиях.

1) Болезни нарушения обмена аминокислот (их 60: фенилкетонурия, альбинизм, тирозиноз…):

- Фенилкетонурия (болезнь Фелинга).

Существует несколько форм. Открыта в 1934 году. Частота 1:10000. Дефект связан с недостаточностью фермента фенилаланин-4-гидроксилазы (ген находится в 12 хромосоме), что приводит к избытку в крови аминокислоты фенилаланина, а в моче – фенилпировиноградной кислоты (фенилуксусной кислоты).

У каждого новорожденного берется капля крови из пятки на специальный тест-бланк, и отправляется в МГК. Диагноз можно поставить экспресс методом: 1л мочи +5капель 10% FeCl3 (хлорное железо), при заболевании наблюдается быстро проходящее потемнение (2 месяца ребенку).

Клинические проявления : ребенок рождается внешне здоровым и в первые же недели жизни с едой поступает фенилаланин и у него появляются признаки неврологической патологии:

Повышенная возбудимость (или вялость и сонливость),

Усиленные сухожильные рефлексы (не у всех),

Повышенный тонус мышц (не у всех),

Дрожание (тремор),

Судорожные эпилептиформные припадки,

- «мышиный» запах от ребенка.

Позже к 4-5 месяцам отмечаются:

Умственная задержка, а затем к 3 годам умственная отсталость (идиотия, имбецильность), нарушение поведения,

Микроцефалия,

Побледнение кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз (недостаток тирозина и меланина),

Экземы, 1/3 пороки развития (незаращение нёба, сердца).

Лечение: - ранняя диагностика, в первые 2 месяца и диетотерапия строгая до 4-х лет. В самом раннем детстве из пищи больных детей исключают продукты, содержащие фенилаланин, он содержится в белках (должно быть не более 21 % фенилаланина) – каши на кобыльем молоке, мед, масло (подсолнечное), овощи, саго, рис, варенье, кукурузные изделия, хлеб ржаной. Лекарственный препарат берлофен или др. (гидролизат белка).

- Альбинизм.

1:5000; 1:25000 (в разных регионах).

Фенотипически картина выражена уже у новорожденных. Существует 6 форм.

Отсутствие меланина в клетках кожи (бледные)

Волос (белые) как седые.

Радужная оболочка (бледно-голубые глаза до красного цвета(просвечивание кровеносных сосудов), как у белых кроликов).

Болезнь Вильсона - Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия , гепатолентикулярная дегенерация , болезнь Вестфаля - Вильсона - Коновалова ) - врождённое нарушение метаболизма меди, приводящее к тяжелейшим наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов.

Диагностируется у 5-10 % больных циррозом печени дошкольного и школьного возраста. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу. Ген ATP7B , мутации которого вызывают заболевание, расположен на 13-й хромосоме (участок 13q14-q21).

История

В дальнейшем оказалось, что прогрессивная лентикулярная дегенерация и псевдосклероз являются разными формами одного и того же заболевания, которое Галль (1921) назвал гепато-лентикулярной дегенерацией. Однако изменения в мозге при нём никогда не ограничиваются лентикулярными ядрами и нередко бывают даже сильнее выражены в других отделах мозга. Поэтому советский невропатолог Н. В. Коновалов в 1960 году предложил название «гепато-церебральная дистрофия» . Он значительно расширил представления о патофизиологии, патогенезе и клинике этой болезни и выделил новые её формы.

Эпидемиология

Встречается в среднем в популяции 3:100000. Распространённость выше среди народностей где распространены близкородственные браки. Чаще болеют мужчины, средний возраст дебюта 11-25 лет. Для проявления заболевания имеют значение экзогенные воздействия, поражающие печень - интоксикация и инфекция .

Генетика

Ген болезни Вильсона - Коновалова (ATP7B ) расположен в длинном плече 13-й хромосомы (13q14.3). Ген кодирует P-тип АТФазы , которая транспортирует медь в жёлчь и включает её в церулоплазмин . В 10 % случаев мутация не обнаруживается .

Хотя описано почти 300 мутаций ATP7B , в большинстве популяций болезнь Вильсона возникает в результате небольшого количества мутаций, специфичных для этих популяций. Например, для западных популяций мутация H1069Q (замена гистидина на глутамин в позиции 1069 белка) присутствует в 37-63 % случаев заболевания, в то время как в Китае эта мутация очень редка и R778L (замена аргинина на лейцин в позиции 778) встречается чаще. Относительно мало известно о влиянии мутаций на течение заболевания, хотя по данным некоторых исследований мутация H1069Q предполагает более позднее начало неврологических симптомов .

Нормальные вариации в гене PRNP могут изменить течение болезни, увеличивая возраст появления заболевания и влияя на тип симптомов, которые развиваются. Этот ген кодирует прионный белок, который активен в головном мозге и других тканях, а также, как полагают, участвует в транспорте меди .

У заболевания аутосомно-рецессивный тип наследования. То есть больной должен получить дефектный ген от обоих родителей (см. на рисунке). Люди только с одним мутантным геном называются носителями (гетерозиготы). У них могут возникать слабовыраженные нарушения метаболизма меди .

Патогенез

Медь выполняет множество функций в организме. В основном она выступает в качестве кофактора для некоторых ферментов, таких как церулоплазмин, цитохром с-оксидаза , дофамин бета гидроксилаза, супероксиддисмутаза и тирозиназа .

Когда меди в печени становится больше, чем белков её связывающих, происходит их окислительное повреждение за счёт реакции Фентона . Это приводит к воспалению печени , её фиброзу и в итоге к циррозу . Также из печени в кровоток выделяется медь, которая не связана с церулоплазмином. Эта свободная медь оседает по всему организму, особенно в почках, глазах и головном мозге.

Основную роль в патогенезе играет нарушение обмена меди, её накопление в нервной (особенно поражены базальные ганглии), почечной, печёночной ткани и роговице, а также токсическое повреждение медью данных органов. Нарушение метаболизма выражается в нарушении синтеза и снижении в крови концентрации церулоплазмина. Церулоплазмин участвует в процессе выведения меди из организма. В печени формируется крупноузловой или смешанный цирроз . В почках в первую очередь страдают проксимальные канальцы. В головном мозге поражаются в большей степени базальные ганглии, зубчатое ядро мозжечка и черная субстанция. Отложение меди в десцеметовой мембране глаза приводит к формированию кольца Кайзера-Флейшера .

Гепато-церебральная дистрофия начинается в детском или молодом возрасте и имеет хроническое прогрессирующее течение. Во многих случаях появлению симптомов поражения нервной системы предшествуют висцеральные расстройства в виде нарушения деятельности печени и желудочно-кишечных расстройств (желтуха, боли в правом подреберье, диспептические явления). Порой развивается выраженный гепато-лиенальный синдром.

Со стороны нервной системы на первый план выступают экстрапирамидные симптомы в виде мышечной ригидности, гиперкинезов и расстройств психики. Пирамидные симптомы могут быть, но чаще отсутствуют. Чувствительность обычно не расстроена.

Типичным симптомом болезни является кольцо Кайзера-Флейшера - отложение по периферии роговой оболочки содержащего медь зеленовато-бурого пигмента; оно более выражено при поздних формах заболевания. Иногда отмечается желтовато-коричневая пигментация кожи туловища и лица. Часты геморрагические явления (кровоточивость дёсен, носовые кровотечения, положительная проба жгута), мраморность кожи , акроцианоз. Капилляроскопия обнаруживает атонию капилляров и застойность кровотока. Отмечаются суставные боли, профузные поты, остеопороз , ломкость костей. Патология печени клинически выявляется примерно у 30 % больных, а в ряде случаев она может быть обнаружена только функциональными пробами, например пробой с нагрузкой галактозой, пробой Квинка, пробой Бергмана-Эльботта, бромсульфофталеиновой пробой; количество билирубина в крови и уробилина в моче обычно увеличено; изменены осадочные реакции Таката-Ара и Грея, обычны лейкопения , тромбоцитопения , гипохромная анемия .

Распознают 5 форм гепато-церебральной дистрофии:

Брюшная форма - тяжёлое поражение печени, приводящее к смерти раньше появления симптомов со стороны нервной системы; заболевают дети. Её продолжительность от нескольких месяцев до 3-5 лет.

Ригидно-аритмогиперкинетическая, или ранняя форма отличается быстрым течением; начинается также в детском возраста. В клинической картине преобладают мышечная ригидность, приводящая к контрактурам, бедность и замедленность движений, хореоатетоидные или торсионные насильственные движения. Характерны дизартрия и дисфагия , судорожный смех и плач, аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта. Заболевание длится 2-3 года, заканчивается летально.

Дрожательно-ригидная форма встречается чаще других; начинается в юношеском возраста, течёт медленнее, порой с ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой; характеризуется одновременным развитием тяжёлой ригидности и дрожания, дрожание очень ритмичное (2-8 дрожаний в секунду), резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении, в покое и во сне исчезает. Иногда обнаруживаются атетоидные хореоформные насильственные движения; наблюдаются также дисфагия и дизартрия. Средняя продолжительность жизни около шести лет.

Дрожательная форма начинается в возраста 20-30 лет, течёт довольно медленно(10-15 лет и больше); дрожание резко преобладает, ригидность появляется лишь в конце болезни, а порой наблюдается гипотония мышц; отмечается амимия, медленная монотонная речь, тяжёлые изменения психики, часты аффективные вспышки. Наблюдаются эпилептиформные припадки.

Экстрапирамидно-корковая форма встречается реже других форм. Типичные для гепато-церебральной дистрофии нарушения в дельнейшем осложняются апоплектиформно развивающимися пирамидными парезами , эпилептиформными припадками и тяжёлым слабоумием (обнаруживаются обширные размягчения в коре больших полушарий). Длится 6-8 лет, заканчивается летально.

Патологическая анатомия

В головном мозге при гепато-церебральной дистрофии размягчается чечевицеобразное ядро , особенно скорлупа, с образованием мелких кист. Поражаются и другие образования: хвостатое ядро , глубокие слои коры, мозжечок , в частности зубчатые ядра, подбугорные ядра; в остальных отделах головного мозга изменения выражены меньше.

Все изменения делятся на ангиотоксические и цитотоксические. Первые выражаются в атонии сосудов, особенно мелких, и изменении их стенок. В результате возникают стазы, распространённый периваскулярный отек с аноксией нервной ткани и её гибелью; часты геморрагии и следы их в виде скоплений гемосидерина.

Цитотоксический компонент заключается в распространённых дистрофических изменениях макроглии нервных клеток, часто заканчивающихся их гибелью. Характерно появление глии Альцгеймера , которая образуется из обычных астроцитов. Нередко встречаются изменённые нервные клетки, очень похожие на глию Альцгеймера; сходные клетки обнаруживаются также в печени и почках. В основе этих клеточных изменений лежит один и тот же фактор - однотипное нарушение клеточного обмена, вероятно, обмена нуклеиновых кислот.

Чем позднее начинается заболевание, тем медленнее оно протекает, тем более диффузны изменения в головном мозге и тем более цитотоксический компонент преобладает над ангиотоксическим. Печень вследствие атрофического цирроза уменьшена и бугристая; участки нормальной ткани чередуются с участками некротическими, дегенерирующими и с островками регенерации; обильное новообразование сосудов приводит к появлению анастомозов между ветвями воротной и нижней полой вены.

Клиническая картина

Поражение печени протекает по типу хронического гепатита либо цирроза и клинически характеризуется гепатомегалией, гемолитической анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией. Также наблюдается поражение нервной системы (гиперкинезы, повышенный мышечный тонус и\или параличи, атетоз, эпилептические припадки, слюнотечение, дизартрия, нарушения поведения, речи).

Диагностика

Основой диагностики является картина болезни. Диагноз заболевания подтверждается.

Распространенность

Анатомия печени

Печень разделяют на 4 доли: левую, правую, квадратную и хвостовую. Орган покрыт капсулой, которая содержит в себе обильную иннервацию.

Печень состоит из клеток (гепатоцитов). Она имеет необычное кровоснабжение. Обычно в сам орган (в любой другой, кроме печени) входит артерия, которая снабжает богатой кислородом кровью ткани, и выходит вена, которая выносит из органа кровь.

В печень, помимо артерии, входит воротная вена, а выходит печеночная вена. Кровь в воротную вену поступает из кишечника и других органов. Эта кровь полна токсических веществ. Она попадает в печень, где все токсические вещества нейтрализуются.

Желчевыводящая система печени. Желчь, образованная в печени, через желчные канальцы собирается в более крупные каналы, которые впоследствии образуют общий желчный проток. Далее желчь поступает в желчный пузырь.

Функции печени

Участие во всех видах обмена веществ (особенно липидном и белковом).

Дезинтоксикационная функция
Печень - главный орган, обезвреживающий множество токсических веществ. Процесс дезинтоксикации осуществляется с помощью химических превращений токсических веществ в нетоксические соединения.
Токсины бывают эндогенного и экзогенного происхождения. Экзогенные токсины - это различные медицинские препараты и токсические продукты, образующиеся в кишечнике под действием бактерий . В кишечнике образуются такие токсические вещества, как индол, скатол, и главное - аммиак.
Аммиак печень обезвреживает до мочевины , а потом мочевина выделяется почками вместе с мочой. Также печень обезвреживает множество гормонов (глюкокортикоиды , альдостерон, инсулин, эстрогены и множество других гормонов) для поддержания необходимого гормонального равновесия. Печень обезвреживает токсины посредством окисления, ацетилирования.

Синтез белков крови
Печень синтезирует фибриноген, протромбин, альбумины .
Фибриноген – белок плазмы крови, который участвует в свертывании крови (фактор свертывания 1).
Протромбин – белок, который участвует в свертывании крови (фактор свертывания номер 2).
Альбумины – белки, участвующие в транспорте множества веществ. Например, одна молекула альбумина может одновременно переносить 25-50 молекул билирубина .

Секреторная функция
Печень секретирует желчь, которая необходима для пищеварения. Желчь активирует множество поджелудочных ферментов (трипсин, липаза). Также желчь участвует в расщеплении липидов (жиров).

Роль меди в организме

• Медь принимает участие в синтезе многих протеинов (белков) и ферментов, а также в процессе роста и развития организма.
• Медь участвует в превращении железа в гемоглобин . Также медь является частью ферментов, синтезирующих эритроциты и лейкоциты .
• Благодаря меди кровеносные сосуды сохраняют свою эластичность.
• С помощью меди транспортирующие системы успешно переносят железо из печени в необходимое место. Без меди этот транспорт невозможен.
• Медь участвует в синтезе коллагена (белок, обеспечивающий прочность и эластичность тканей), который участвует в создании каркаса скелетных костей.
• Соединяясь с аскорбиновой кислотой, медь участвует в поддержании иммунной системы в активном состоянии.
• Медь также необходима для нормальной работы фермента супероксиддисмутазы (мощный антиоксидант). С помощью данного фермента предотвращается преждевременное старение кожи. Также хочется отметить, что этот фермент входит в состав косметических средств против старения кожи.
• Медь стимулирует активность гормонов гипофиза . В присутствии меди активность инсулина в крови (гормон снижающий сахар крови) повышается.
• Медь необходима и для пищеварительной системы. Ученые установили, что она защищает пищеварительную систему от повреждения и воспаления. Некоторые ученые считают, что медь даже может заживить небольшие язвы желудка .

Чтобы удовлетворить потребность организма в меди, человеку достаточно разнообразно питаться. Взрослому человеку необходимо 2 мг меди в сутки. Обычно с пищей человек получает в 3 раза больше вышеупомянутой дозы. Усваивается, как правило, лишь одна третья часть поступающей меди. Поэтому дефицит данного микроэлемента - очень редкое явление.

Причины развития болезни Вильсона - Коновалова

Причиной заболевания является мутация гена, отвечающего за синтез белка, который осуществляет транспорт меди (церулоплазмин). Этот ген имеет название AT- P7B, и он находится на длинном плече хромосомы под номером 13.

Ученые насчитали около 80 возможных вариантов мутаций данного гена. Самые опасные мутации - это те, которые вызывают его полное разрушение. Естественно, такие мутации приводят к заболеванию в очень тяжелой форме.

Что же происходит в организме из-за нарушения обмена меди?
Обменный дефект при болезни Вильсона состоит в невозможности поддержания баланса меди в организме.

В случае избытка медь накапливается в печени. В то же время блокируется процесс выделения микроэлемента с желчью, что еще больше увеличивает ее количество.
Постепенно избыток меди приводит к хронической интоксикации. Медь накапливается и в других органах и системах (нервная система).

Формы и симптомы болезни Вильсона – Коновалова

Печеночная форма болезни Вильсона

Желтуха
Желтуха – окрашивание кожных покровов и слизистых оболочек в желтушный цвет. Желтуха появляется из-за увеличения количества различных фракций билирубина в крови. Как правило, "пожелтение" начинается со слизистых оболочек (склера глаза, слизистая под языком, мягкое нёбо). Постепенно желтушность распространяется и на кожные покровы. В первую очередь желтеет кожа лица. Постепенно начинают менять цвет кожные покровы верхних, а затем нижних конечностей. Область живота меняет свой цвет в последнюю очередь. Если у пациента пожелтела вся кожа, тогда говорят о сильно выраженной желтухе. Выраженная желтуха всегда сопровождается сильной интоксикацией организма.

Существует три вида желтухи: печеночная, механическая, гемолитическая.

Механическая желтуха появляется при закупорке выводных желчных протоков. Цвет кожи приобретает зелено-желтый оттенок. Также характерным симптомом является кожный зуд . Желтуха очень сильно выражена.

Гемолитическая желтуха появляется при повышенном разрушении эритроцитов (красных телец крови). Цвет кожи при этом становится бледно-лимонным. Обычно данный вид желтухи не интенсивен. Кожный зуд отсутствует.

Печеночная желтуха
Данная форма желтухи проявляется при болезни Вильсона. Печеночная желтуха характеризуется поражением клеток печени, вырабатывающих желчь, что ведет к попаданию билирубина в кровь. Цвет кожи при данной форме желтухи становится желто-оранжевым. Интенсивность печеночной желтухи - умеренная. Кожный зуд появляется редко. Характерными признаками печеночной желтухи служат моча темного цвета (коньячного) и кал белого (бесцветный).

При печеночной желтухе в крови повышается связанный билирубин. Этот билирубин легко выделяется с мочой. Именно поэтому моча приобретает коньячный цвет.

Как было описано выше, разрушаются клетки печени, что ведет к снижению выработки желчи. Именно метаболиты желчных кислот окрашивают кал в нормальный цвет. А раз желчь не вырабатывается, поэтому и кал бесцветный.

Асцит
Асцит – скопление в брюшной полости жидкости. Этот симптом появляется в данном случае при значительном поражении печени. Жидкость, похожая по составу на плазму крови, скапливаясь в брюшной полости, давит на все органы, которые там расположены.

Биохимический анализ крови
АЛАТ и АСАТ увеличены.

Дозирование церулоплазмина (белок-переносчик меди). При болезни Вильсона оно падает ниже 20 мг/децилитр. Специфичность (характерность для данного заболевания) этого теста - 90%.

Определение количества меди в крови. Увеличение количества меди - выше 1500 мг на литр.

Анализ мочи на присутствие меди
В моче обнаруживается медь (купруурия) от 100 до 1000 микрограмм в сутки.

Биопсия печени
Биопсия - это взятие кусочка ткани или органа для исследования. Биопсию печени производят с помощью специальной тонкой иглы. С помощью иглы берут кусочек ткани, затем изучают его под микроскопом или делают различные лабораторные анализы.

В данном случае печень исследуют на содержание в ней меди. В норме в печени находится 50-100 микрограмм меди на 1 грамм высушенной ткани.

При болезни Вильсона количество меди превышает 250 микрограмм на 1 грамм высушенной ткани печени.

Меченая медь
Существует метод с использованием меченой меди. Микроэлемент вводят в организм, а затем наблюдают за его накоплением и передвижением (транспортом).

Генетическое исследование
Данный метод предполагает использование ДНК–маркеров, которые помогают установить диагноз с высокой точностью. Недостатками данного метода являются его высокая стоимость, а также большая вариабельность мутаций гена болезни Вильсона.

Осложнения болезни Вильсона

Цирроз печени
Цирроз – замещение нормальной (характерной для того или иного органа) ткани на соединительную (фиброзную) ткань. Цирроз печени приводит к постепенному нарушению ее функций. Особенно сильно нарушаются функция дезинтоксикации и синтеза необходимых белков.

Гемолиз
Гемолиз – повышенное разрушение красных телец крови (эритроцитов). Приводит к появлению анемии (снижение количества эритроцитов и гемоглобина в крови). Анемия, в свою очередь, приводит к гипоксии (недостаточное поступление кислорода) органов и тканей. Гипоксия приводит к нарушению метаболизма , а затем к нарушению работы органов.

Образование камней в почках
Это осложнение происходит из-за нарушения баланса солей в организме, и из-за накопления в почках меди. Камни мешают нормальной работе почек (ухудшают процесс фильтрации и усложняют процесс выделения мочи).

Эффективное лечение болезни Вильсона

Диета

• в рационе должен присутствовать легкоусвояемый белок;
• количество жиров в рационе должно быть снижено;
• количество углеводов в диете не должно превышать физиологические нормы;
• кулинарная обработка должна быть щадящей (вареная пища, пища на пару, пища в печеном виде);

В случае появления побочных эффектов на Д-пеницилламин, назначают другой препарат. Триентин применяется в дозировке 750-2000 миллиграмм в сутки.

Также возможно применение солей цинка (ацетат цинка, сульфат цинка). Эти препараты применяются в дозировке 100-150 миллиграмм цинка в день.

На данный момент самая эффективная схема лечения болезни Вильсона - это комбинирование препаратов цинка и пеницилламина.

В случае развития фулминантного гепатита (осложнение, описанное выше) единственный способ лечения - это пересадка печени.

В случае неврологических симптомов назначают общеукрепляющие препараты.
В случае тремора рук и гримасничания назначают лоразепам или клоназепам .
В случае депрессии назначают различные антидепрессанты .
Чтобы защитить печень назначают гепатопротекторы , например силимарин.
Лечение осуществляется под обязательным контролем лабораторных исследований на наличие меди.

В случае редких психических отклонений (психоз) рекомендуется консультация психиатра .

Прогноз

У пациентов с болезнью Вильсона, прошедших курс лечения, прогноз очень хороший как для жизни, так и для трудовой деятельности.
Плохой прогноз лишь у пациентов с острой печеночной недостаточностью и гемолизом.

Профилактика болезни Вильсона

Первичная профилактика
Это метод профилактики, который предполагает установления диагноза пренатально (до рождения ребенка). Диагноз может быть поставлен с помощью консультации генетика.

Вторичная профилактика
Предполагает назначение лечения до появления симптомов заболевания, а также проверка всех членов семьи на наличие данного заболевания. Для этого необходимо обследование больного, а также сдача анализов на наличие меди в крови и моче. Дети младше 6 лет должны быть повторно обследованы в течение 5-10 лет.
Пациент, принимающий лечение, должен находиться на учете у врача-гастроэнтеролога постоянно.

Разделы по диагностике и лечению болезни Вильсона написаны в соответствии с Федеральным стандартом по оказанию мед.помощи при болезни Вильсона. Модератор - Полухина А.В., практикующий врач-терапевт.

Болезнь Вильсона - наследственное расстройство обмена меди, приводящее к избыточному отложению последней во внутренних органах (печени, роговице, головном мозге и др.). Основой заболевания является нарушение выделения меди с желчью. Вследствие избыточного накопления меди повышается продукция свободных радикалов и повреждаются ткани.

Ген болезни Вильсона, расположенный в 13-й хромосоме, кодирует структуру белка, транспортирующего медь.

Симптомы болезни Вильсона

Болезнь Вильсона проявляется разнообразными признаками. Наиболее часто выявляются признаки поражения печени (их характер варьирует от картины острого гепатита и печеночной недостаточности до хронического гепатита и цирроза), гемолитическая анемия и нервно-психические расстройства.

У большинства пациентов, независимо от варианта течения болезни и исходного состояния до момента развития симптоматики, имеется поражение печени той или иной степени выраженности. Признаки заболевания печени могут проявляться у пациента в любом возрасте.

Чаще болезнь Вильсона проявляется в возрасте 8-18 лет. Однако цирроз печени может обнаруживаться уже у детей до 5-летнего возраста. С другой стороны, болезнь Вильсона может развиться и у пожилых пациентов, сопровождаясь признаками тяжелого поражения печени, но без неврологической симптоматики или без кольца Кайзера - Флейшера (поражение роговицы глаза).

Диагностика

Заподозрить болезнь Вильсона можно на основе внешних признаков:

• изменение цвета кожных покровов (участки повышенной пигментации);
• появление кольца Кайзера-Флейшера (желто-коричневое кольцо по краям роговицы).

Основным лабораторным маркером заболевания является снижение уровня церулоплазмина крови.

Соединения меди могут откладываться в любом органе и ткани, вызывая в них патологические изменения, поэтому необходимо провести широкий спектр исследований для уточнения локализации и степени повреждений в организме.

Лабораторные исследования включают:

• общий анализ крови и мочи;
• развернутый биохимический анализ (общий белок, альбумин, железо, мочевина, креатинин , АЛТ, АСТ, билирубин +фракции, щелочная фосфатаза, сахар, холестерин , натрий, калий, медь);
• анализы на вирусы гепатитов и ВИЧ.

Изменения биохимических показателей могут свидетельствовать о поражении почек, печени (гепатит, цирроз).

В далеко зашедшей стадии возможно снижение уровня тромбоцитов , лейкоцитов, анемии в общем анализе крови, что обусловлено развитием гиперспленизма (повышенная функция селезенки) при портальной гипертензии .

В коагулограмме выявляются сдвиги в сторону снижения свертываемости крови. Повышение уровня меди в крови прямо указывает на данное заболевание. Также исследуется содержание меди и билирубина в моче.

Обследование желудочно-кишечного тракта направлено на выявление очагов отложения меди, а также на диагностику осложнений поражения печени (она страдает в первую очередь). Проводится:

• УЗИ органов брюшной полости с осмотром сосудов печени;
• магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ);
• биопсия печени - инвазивный, но наиболее достоверный метод обследования.

Другим органом, который часто поражается при болезни Вильсона, является головной мозг. Часто странности в поведении больного первыми замечают родственники:

• расстройства речи;
• нарушение координации движений, походки;
• «маскообразное» лицо;
• и др.

Это должно послужить поводом для обращения к врачу-неврологу и проведению соответствующего обследования: электроэнцефалограмма (ЭЭГ), МРТ головного мозга .

Из методов обследования сердечно-сосудистой системы при болезни Вильсона наиболее информативны ЭКГ и ЭХО-КГ, которые позволяют выявить нарушения ритма и признаки сердечной недостаточности . Кроме этого, всегда проводится рентген органов грудной клетки.

Обязательна консультация офтальмолога с осмотром глазного дна и проведением биомикроскопии конъюнктивы с помощью щелевой лампы с целью выявления отложений меди (кольцо Кайзера-Флейшера).

Дифференциальная диагностика необходима для разграничения болезни Вильсона и заболеваний печени (вирусные гепатиты , цирроз, стеатоз), заболеваний ЦНС (цереброваскулярная болезнь, энцефалопатии), системных заболеваний (склеродермия) и др.

Вы можете ознакомиться с официальным Федеральным стандартом лечения , на основании которого написана эта статья.

Лечение болезни Вильсона

Лечение болезни Вильсона ведет врач-терапевт с обязательной консультацией генетика и с привлечением других специалистов в зависимости от преимущественного поражения того или иного органа (невролог, офтальмолог, гастроэнтеролог, кардиолог).

Основным препаратом в медикаментозной терапии данного заболевания в настоящее время является пеницилламин (купренил) в дозе 1,5г в сутки. Препарат принимается за 30 минут до еды длительное время до достижения ремиссии, а затем дозу можно снизить до 500мг в сутки. Одновременно назначаются витамины группы В (например, мильгамма по 1 драже 3 раза в день).

Лечение следует проводить под строгим лабораторным контролем (общий анализ мочи 1 раз в неделю, биохимический - 1 раз в месяц) и только под наблюдением врача.

Дополнительно используются другие лекарственные средства по показаниям:

• при болевом синдроме - спазмолитики (например, но-шпа) и анальгетики;
• при диспепсических явлениях - ферментные препараты (наиболее эффективным в настоящее время считается креон);
• при поражении печени необходим прием препаратов урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк, урсосан) длительно, а также других гепатопротекторов (силибинин, берлитион).

Помимо медикаментозной терапии необходим комплекс мероприятий, направленный на изменение образа жизни:

• полный отказ от алкоголя;
• исключение гепатотоксичных лекарственных средств по возможности;
• соблюдение диеты с пониженным содержанием меди.

Диета при болезни Вильсона

Необходимо ограничение потребления таких продуктов, как

• печень, почки,
• баранина, свинина,
• утки, гуси,
• рыба и морепродукты,
• сухофрукты и орехи,
• грибы, бобовые,
• молочный шоколад и какао.

Лечение при болезни Вильсона проводится пожизненно. Так как болезнь является наследственной (аутосомно-рецессивный тип наследования), то при планировании деторождения обязательна консультация генетика.

Прогноз относительно благоприятный при раннем начале лечения.

Болезнь Вильсона - Коновалова имеет много других названий: болезнь Вестфаля, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия. Данная патология имеет наследственный тип передачи, то есть передается от родителей к детям. В ее основе лежит патофизиологический механизм накопления меди в организме. В данном случае она скапливается в большом количестве в головном мозге, печени, почках и отравляет их, оказывая токсическое действие. Чаще всего болезнь манифестирует в молодом возрасте от 15 до 40 лет, преимущественно болеют мужчины. В детстве она протекает без выраженной симптоматики, а клиническая картина начинает проявляться в пубертате. Частота выявления болезни Вильсона - Коновалова - 30 случаев на 1 000 000 человек.

Этиология: причины болезни Вильсона - Коновалова

Эта патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что родители - носители мутантного гена данной болезни, а проявляется она у потомства 1:4, то есть у 1 из 4 детей. У больного ребенка генетически обусловлен дефект вещества, которое принимает участие в обмене меди в организме.

Патогенез болезни Вильсона - Коновалова

Основа патофизиологического механизма этого заболевания – нарушения механизма вывода меди и постепенное её накопление в клетках нервной системы (чаще всего страдают базальные ганглии), печени, почек. Поражает медь и роговицу глаза.

Токсическое воздействие меди на печень приводит к развитию цирроза (смешанного, крупноузлового). При поражении головного мозга чаще всего страдает черная субстанция, базальные ганглии и зубчатое ядро мозжечка. Медь, которая откладывается в десцеметовой мембране зрительного анализатора, способствует образованию кольца Кайзера - Флейшера - зеленовато-бурой пигментации на периферии роговой оболочки. Накапливание меди в почках приводит к патологиям проксимальных канальцев.

Изменения, которые вызывает болезнь Вильсона - Коновалова, бывают цитотоксические и ангиотоксические. Первые выражаются в дистрофии макроглии (клеток головного мозга, размещающихся между нейронами) и клеток других органов, обусловленной нарушениями обмена нуклеиновых кислот. В конечном итоге эти процессы приводят к гибели клеток.

Ангиотоксические модификации - это атония мелких сосудов и нарушение строения их стенок. Такие изменения провоцируют стаз, периваскулярный отек, и как результат - гибель нервной ткани и кровоизлияния со следами в виде скоплений гемосидерина.

Болезнь Вильсона - Коновалова: симптомы

Клинически различают несколько видов симптомов болезни Вильсона-Коновалова. Первая групп признаков этого заболевания - поражение печени. Для неё характерны:

• интоксикация организма, которая происходит в результате нарушения дезинтоксикационной функции печени, то есть печень прекращает обезвреживать токсические вещества, что в итоге вызывает самоотравление организма;
• желтуха – данное состояние характеризуется желтизной кожных покровов и слизистых, а также склер глаз;
• лихорадка – у пациента поднимается температура тела до высоких цифр (39° С), в некоторых случаях возможен длительный субфебрилитет;
• боль в области правого подреберья;
• дискомфорт и чувство тяжести в области печени;
• увеличение печени при пальпации.

Вторая группа симптомов – проявления, свидетельствующие о вовлечении в патологический механизм нервной системы (возможны психические расстройства) У больного могут наблюдаться:

• агрессия;
• паралич;
• гиперкинез - постоянно повторяющиеся движения ног или рук;
• судороги, которые являются результатом резкой активизации клеток мозга, при наличии у больного слабого сознания, проявляющиеся обмороком в сопровождении частых мышечных подергиваний;
• проблемы с памятью;
• некоординированные движения;
• депрессивное состояние;
• проблемы со сном;
• нарушение речи;
• нарушение функции глотания.

Третья группа признаков болезни Вильсона - Коновалова - поражение прочих органов:

• кровь (понижение уровня эритроцитов, тромбоцитов);
• эндокринная система (бесплодие, проблемы с либидо, импотенция);
• глаза (образование кольца Кайзера-Фляйшера буроватого цвета вокруг роговицы);
• кости (остеомаляция и остеопороз, что проявляется их размягчением, частыми переломами);
• почки;
• кожа (пигментация, повышенная сухость);
• медная катаракта.

Формы болезни Вильсона - Коновалова и их симптомы

Относительно выраженности симптомов выделяется:

• Дрожательная форма , при которой у пациента постоянно дрожат руки, он медленно и монотонно разговаривает, сокращения мышц становятся постепенно более сильными. Течение этой формы болезни длительное, до 15 лет, и проявляется она, как правило, в возрасте от 20 до 30 лет.
• Брюшная , когда у больного наиболее выражено поражение печени, что становится причинной ранней смерти.
• Дрожательно-ригидная форма болезни Вильсона - Коновалова – форма, которая встречается чаще всего. При ней наблюдается субфебрилитет, поражение печени, сильное мышечное сокращение, дрожание конечностей.
• Ригидно-аритмогиперкинетическая - отличается очень быстрым процессом прогрессирования и вовлечением в патологический процесс мышц, связок, нервов, сердца. При этой форме смерть может наступить через несколько лет после начала проявления симптомов.
• Экстрапирамидно-корковая - считается очень редкой формой, при ней заметны типичные признаки болезни Вильсона - Коновалова, а на их фоне постепенно начинают преобладать параличи ног и рук. Смерть в данном случае наступает в среднем через 7 лет после начала заболевания.

Диагностика болезни Вильсона-Коновалова

Чтобы подтвердить диагноз, больному назначают полноценное обследование, в которое входит:

• сбор анамнеза, жалоб пациента, опрос;
• объективный осмотр. В данном случае врач может обнаружить при пальпации абдоминальной области боль, типичную триаду симптомов Вильсона - Коновалова (поражение нервной системы, печени, глаз);
• лабораторная диагностика;
• инструментальные методы

К лабораторным способам диагностики относятся:

1. Биохимия крови (функция печени, уровень микроэлементов).
2. Клин. анализ крови (анемия, лейкоцитоз).
3. Кал на яйца глист, цист.
4. Уровень содержания меди в сыворотке крови (в норме в диапазоне 20-40мкг%).
5. Общий анализ мочи (работа почек).
6. Анализ структуры гена.
7. Коагулограмма.
8. Анализ мочи на уровень выделения меди (в норме не более 40мкг%).
9. Копрограмма.
10. Кровь на гепатит.

Из инструментальных исследований могут быть задействованы :

1. Электрокардиография сердца.
2. УЗИ брюшной полости (оценивается текущее состояние таких органов как желчный пузырь, почки, желчевыводящие пути, печень, поджелудочная железа, кишечник).
3. Эластография. Это обследование печени с целью дифференциации типичного цирроза печени и болезни Вильсона - Коновалова.
4. Биопсия печени - это прижизненное взятие на исследование тканей печени, посредством тонкой иглы. Позволяет подтвердить диагноз и исключить рак. процесс.
5. Электроэнцефалография головного мозга.

Лечение болезни Вильсона-Коновалова

Существует два основных направления в процессе лечения болезни Вильсона-Коновалова - оперативное и консервативное.

Одним из принципов лечения считается диета. Она исключает из рациона или минимизирует потребление в пищу пациента таких продуктов как какао, мясо, грибы, морепродукты, соя, сухофрукты, орехи, бобовые.

Консервативная терапия является пожизненной, дозировку любого препарата в компетенции назначать и менять исключительно лечащий врач, так как самовольно вносимые изменения нередко провоцируют обострение патологии.

Все медикаменты подбираются индивидуально. В лечебную схему включают обычно такие средства:

• лекарства для ликвидации расстройств неврологического характера;
• средства блокировки поступления в кровь меди из ЖК;
• хелаты (нейтрализуют и связывают в организме медь);
• средства с желчегонным эффектом;
• противовоспалительные;
• препараты цинка для минимизации поступления в организм меди;
• микроэлементы и поливитамины;
• гепатопротекторы;
• иммуносупрессивные средства для подавления иммунитета, активизирующегося при интоксикации медью;
• антиоксиданты.

Важно: К хирургии прибегают в случае отсутствия эффекта от других методов лечения, и заключается оно в трансплантации печени.