Механизм внутриклеточного действия некоторых гормонов

Механизм действия гормонов

Как уже отмечалось выше, гормоны служат химическими посредниками, переносящими соответствующую информацию (сигнал) от ЦНС к строго определенным и высокоспецифичным клеткам-мишеням соответствующих органов или тканей.

Узнающими центрами клеток-мишеней, с которыми связывается гормон, являются высокоспецифичные рецепторы . Роль таких рецепторов, как правило, выполняют гликопротеины, специфичность которых обусловлена природой углеводного компонента. Рецепторы большинства гормонов (белковых и производных аминокислот) находятся в плазматической мембране клеток.

Рассмотрим основные биохимические события, обеспечивающие перенос сигналов от ЦНС к органам и тканям.

Под влиянием раздражителей в ЦНС возникают сигналы – нервные импульсы, которые затем поступают в гипоталамус или через спинной мозг в мозговое вещество надпочечников.

В гипоталамусе синтезируются первые гормоны «дистанционного» действия, так называемые нейрогормоны или рилизинг-факторы (от англ. release – освобождать). Затем нейрогормоны достигают гипофиза , где регулируют (усиливают или тормозят) выделение тропных гормонов , которые, в свою очередь, контролируют процессы синтеза гормонов периферическими железами .

Мозговое вещество надпочечников под действием сигналов из ЦНС выделяет адреналин и ряд других гормональных веществ. Таким образом, гипоталамус и мозговое вещество надпочечников находятся под прямым контролем ЦНС, в то время как другие эндокринные железы связаны с ЦНС лишь косвенно – через гормоны гипоталамуса и гипофиза.

В результате такой передачи эндокринные железы организма синтезируют специфические гормоны, которые и оказывают регулирующее воздействие на различные органы и ткани организма.

Типы взаимодействий между железами внутренней секреции

Между железами внутренней секреции складываются сложные взаимодействия, среди которых можно выделить следующие основные типы:

1. Взаимодействия по принципу положительной прямой или отрицательной обратной связи . Например, тиреотропный гормон, вырабатываемый в гипофизе, стимулирует образование гормонов щитовидной железы (положительная прямая связь), однако повышение концентрации гормонов щитовидной железы выше нормы тормозит образование тиреотропного гормона гипофиза (отрицательная обратная связь).

2. Синергизм и антагонизм гормональных влияний . Как адреналин, синтезируемый надпочечниками, так и глюкагон, выделяемый поджелудочной желелезой, вызывают увеличение содержания глюкозы в крови за счет распада гликогена в печени (синергизм). Среди группы женских половых гормонов прогестерон – ослабляет, а эстрогены усиливают сократительные функции мускулатуры матки (антагонизм).

В настоящее время известно несколько механизмов действия гормонов, основными из них являются следующие:

1) мембранный ;

2) мембранно-внутриклеточный (косвенный);

3) цитозольный (прямой).

Кратко рассмотрим особенности каждого из перечисленных механизмов действия гормонов.

Мембранный механизм редко встречается в изолированном виде и заключается в том, что гормон за счет межмолекулярных взаимодействий с рецепторной белковой частью мембраны клетки и последующих ее конформационных перестроек изменяет (как правило, увеличивает) проницаемость мембраны для некоторых биочастиц (глюкозы, аминокислот, неорганических ионов и др.). В этом случае гормон выступает в качестве аллостерического эффектора транспортных систем клеточной мембраны. Затем поступившие в клетку вещества оказывают влияние на протекающие в ней биохимические процессы, наример, ионы изменяют электрический потенциал клеток.

Мембранно-внутриклеточный механизм действия характерен для пептидных гормонов и адреналина, которые не способны проникать в клетку и влияют на внутриклеточные процессы через химического посредника, роль которого в большинстве случаев выполняют циклические нуклеотиды – циклический 3",5"-АМФ (цАМФ), циклический 3",5"-ГМФ (цГМФ) и ионы Са 2+ .

Циклические нуклеотиды синтезируются гуанилатциклазой и кальций-зависимой аденилатциклазой, которые встроены в мембрану и состоят из трех взаимосвязанных фрагментов (рис.): наружного узнающего мембранного рецептора R, обладающего стереохимическим сродством к данному гормону; промежуточного N-белка, имеющего участок связывания и расщепления ГДФ; каталитической части С, представленной собственно аденилатциклазой, в активном центре которой может протекать следующая реакция:

АТФ = цАТФ + Н 4 Р 2 О 7

При взаимодействии гормона с рецептором изменяется конформация сопряженного N-белка и происходит замещение ГДФ, находящегося на неактивном белке, на ГТФ. Комплекс ГТФ–N-белок активирует аденилатциклазу и запускает синтез цАМФ из АТФ. Аденилатциклаза поддерживается в активном состоянии до тех пор, пока существует комплекс гормон-рецептор. Благодаря этому происходит многократное усиление сигнала: на одну молекулу гормона внутри клетки синтезируется 10–100 молекул цАМФ. Сходный механизм реализуется и через цГМФ.

Влияние циклических нуклеотидов на биохимические процессы прекращается под действием специальных ферментов – фосфодиэстераз, разрушающих как сами циклические нуклеотиды, так и соединения, образующиеся в результате их действия – фосфопротеины. Нециклические формы АМФ и ГМФ инактивируют данные процессы.

Цитозольный механизм действия характерен для гормонов, являющихся липофильными веществами, которые способны проникать внутрь клеток через липидный слой мембраны (стероидные гормоны, тироксин). Эти гормоны, проникая внутрь клетки, образуют молекулярные комплексы с белковыми цитоплазматическими рецепторами. Затем в составе комплексов со специальными транспортными белками гормон транспортируется в клеточное ядро, где вызывает изменение активности генов, регулируя процессы транскрипции или трансляции

Таким образом, в то время как пептидные гормоны влияют на постсинтетические события, стероидные гормоны оказывают воздействие на геном клетки.

Механизмы действия гормонов.

Обратите внимание, что механизм действия гормонов зависит от его химической природы и свойств – растворимости в воде или жирах. По механизму действия гормоны могут быть разделены на две группы: прямого и дистантного действия.

1. Гормоны прямого действия. К этой группе относятся липофильные (растворимые в жирах) гормоны – стероиды и йодтиронины. Эти вещества мало растворимы в воде и поэтому образуют в крови комплексные соединения с белками плазмы. К этим белкам относятся как специфические транспортные протеины (например, транскортин, связывающий гормоны коры надпочечников), так и неспецифические (альбумины).

Гормоны прямого действия в силу своей липофильности способны диффундировать через двойной липидный слой мембран клеток-мишеней. Рецепторы к этим гормонам находятся в цитозоле. Образующийся комплекс гормона с рецептором перемещается в ядро клетки, где связывается с хроматином и воздействует на ДНК. В результате изменяется скорость синтеза РНК на матрице ДНК (транскрипция) и скорость образования специфических ферментативных белков на матрице РНК (трансляция). Это приводит к изменению количества ферментативных белков в клетках-мишенях и изменению в них направленности химических реакций (см. рисунок 2).

Рисунок 2. Механизм влияния на клетку гормонов прямого действия.

Как вам уже известно, регуляция синтеза белка может осуществляться при помощи механизмов индукции и репрессии.

Индукция синтеза белка происходит в результате стимуляции синтеза соответствующей матричной РНК. При этом возрастает концентрация определённого белка-фермента в клетке и увеличивается скорость катализируемых им химических реакций.

Репрессия синтеза белка происходит путём подавления синтеза соответствующей матричной РНК. В результате репрессии избирательно снижается концентрация определённого белка-фермента в клетке и уменьшается скорость катализируемых им химических реакций. Имейте в виду, что один и тот же гормон может вызывать индукцию синтеза одних белков и репрессию синтеза других белков. Эффект гормонов прямого действия обычно проявляется только спустя 2 - 3 часа после проникновения в клетку.

2. Гормоны дистантного действия. К гормонам дистантного действия относятся гидрофильные (растворимые в воде) гормоны – катехоламины и гормоны белково-пептидной природы. Так как эти вещества не растворимы в липидах, они не могут проникать через клеточные мембраны. Рецепторы для этих гормонов расположены на наружной поверхности плазматической мембраны клеток-мишеней. Гормоны дистантного действия реализуют своё действие на клетку при помощи вторичного посредника, в качестве которого чаще всего выступает циклический АМФ (цАМФ).

Циклический АМФ синтезируется из АТФ под действием аденилатциклазы:

Механизм дистантного действия гормонов показан на рисунке 3.

Рисунок 3. Механизм влияния на клетку гормонов дистантного действия.

Взаимодействие гормона с его специфическим рецептором приводит к активации G -белка клеточной мембраны. G-белок связывает ГТФ и активирует аденилатциклазу.

Активная аденилатциклаза превращает АТФ в цАМФ, цАМФ активирует протеинкиназу.

Неактивная протеинкиназа представляет собой тетрамер, который состоит из двух регуляторных (R) и двух каталитических (C) субъединиц. В результате взаимодействия с цАМФ происходит диссоциация тетрамера и освобождается активный центр фермента.

Протеинкиназа фосфорилирует белки-ферменты за счёт АТФ, либо активируя их, либо инактивируя. В результате этого изменяется (в одних случаях – увеличивается, в других – уменьшается) скорость химических реакций в клетках-мишенях.

Инактивация цАМФ происходит при участии фермента фосфодиэстеразы.

Пути действия гормонов рассматриваются в виде двух альтернативных возможностей:

1) действия гормона с поверхности клеточной мембраны после связывания со специфическим мембранным рецептором и запуска тем самым цепочки биохимических превращений в мембране и цитоплазме (эффекты пептидных гормонов и катехоламинов);

2) действия гормона путем проникновения через мембрану и связывания с рецептором цитоплазмы, после чего гормон-рецепторный комплекс проникает в ядро и органоиды клетки, где и реализует свой регуляторный эффект (стероидные Гормоны,гормоны щитовидной железы).

Система гуанилатциклаза-цГМФ

Система гуанилатциклаза-цГМФ. Активация мембранной гу-анилатциклазы происходит не под непосредственным влиянием гормон-рецепторного комплекса, а опосредованно через ионизированный кальций и оксидантные системы мембран. Типичная стимуляция активности гуанилатциклазы ацетилхолином также реализуется опосредованно через Са++ . Через активацию гуанилатциклазы реализует эффект и натриуретический гормон предсердий - атриопептид. Путем активации перекисного окисления стимулирует гу-анилатциклазу биологически активное вещество (тканевой гормон) сосудистой стенки - расслабляющий эндотелиальный фактор. Под влиянием гуанилатциклазы из ГТФ синтезируется цГМФ, активирующий цГМФ-зависимые протеинкиназы, которые уменьшают скорость фосфорилирования легких цепей миозина в гладких мышцах стенок сосудов, приводя к их расслаблению. В большинстве тканей биохимические и физиологические эффекты цАМФ и цГМФ проти-воложны. Примерами могут служить стимуляция сокращений сердца под влиянием цАМФ и торможение их цГМФ, стимуляция сокращения гладких мышц кишечника цГМФ и подавление цАМФ. цГМФ играет роль в гиперполяризации рецепторов сетчатки глаза под влиянием фотонов света. Ферментативный гидролиз цГМФ осуществляется с помощью специфической фосфодиэстеразы.

БИЛЕТ №8

Роль паратгормона и кальцитонина в регуляции уровня кальция в крови. Химическое происхождение, механизмы действия, органы-мишени, метаболические эффекты. Патологии, связанные с гипер- и гипофункцией этих гормонов.

Паратгормон - полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков, образуется и секретируется паращитовидными железами в виде высокомолекулярного прогормона. Прогормон после выхода из клеток подвергается протеолизу с образованием паратгормона. Продукцию, секрецию и гидролитическое расщепление паратиреоидного гормона регулирует концентрация кальция в крови. Снижение её приводит к стимуляции синтеза и высвобождению гормона, а понижение вызывает обратный эффект. Паратгормон повышает концентрацию кальция и фосфатов в крови. Паратиреоидный гормон действует на остеобласты, вызывая повышение деминерализации костной ткани. Активен не только сам гормон, но и его аминоконцевой пептид (1-34 аминокислоты). Он образуется при гидролизе паратиреоидного гормона в гепатоцитах и почках в тем большем количестве, чем ниже концентрация кальция в крови. В остеокластах активизируются ферменты, разрушающие промежуточное вещество кости, а в клетках проксимальных канальцев почек ингибируется обратная реабсорбция фосфатов. В кишечнике усиливается всасывание кальция.

Кальцитонин - гормон гипокальциемического действия, пептидной природы, синтезируется в С-клетках (парафолликулярные клетки) щитовидной железы. Некоторое количество синтезируется с легких. Впервые на существование кальцитонина, обладающего способностью поддерживать постоянный уровень кальция в крови, указал в 1962 году Д.Кнопп, который ошибочно считал, что этот гормон синтезируется паращитовидными железами.
Главными мишенями действия гормона являются кости и почки. Основная физиологическая роль кальцитонина состоит в предотвращении гиперкальциемии, которая возможна при поступлении кальция в организм. Эта функция осуществляется, скорее всего, путем торможения выхода кальция из костей.
Основной функций данного гормона является антагонистическое действие по отношению к паратгормону (гормону, вырабатываемого паращитовидными железами, так же участвующему в регуляции метаболизма кальция и повышающего содержание кальция в крови. См "Паратгормон"). Действие кальцитонина и паратгормона на кости имеет в общем противоположный характер, но в то же время он не является антипаратгормоном. Скорее всего эти гормоны действуют на различные виды клеток в костях.
Регуляция синтеза кальцитонина контролируется концентрацией кальция в крови. Увеличение концентрации кальция стимулирует синтез гормона, снижение приводит к обратному эффекту. Действие кальцитонина проявляется в угнетении активности остеокластов, уменьшении резорбции кости, предотвращении высвобождения кальция из кости и, как следствие, снижении содержания кальция в крови. Кальцитонин оказывает прямое влияние на почки, повышая экскрецию кальция, фосфора и натрия за счет подавления их канальцевой реабсорбции. Кальцитонин ингибирует всасывание кальция в тонкой кишке.
В клинической практике определение содержание кальцитонина в крови может иметь важное значение для диагностики медуллярного рака щитовидной железы, поскольку его содержание при данной форме рака в сыворотке крови увеличивается. Следует учитывать, что повышение содержания кальцитонина в крови может происходить при раке легкого и молочной железы и опухолей других локализаций (рак простаты). Некоторое повышение в содержании возможно при беременности, лечении эстрогенами, введении кальция, передозировке витамина Д. Поэтому постановка диагноза проводится с учетом всех возможных методов обследования.

Органы-мишени для ПТГ - кости и почки. В клетках почек и костной ткани локализованы специфические рецепторы, которые взаимодействуют с паратгормоном, в результате чего инициируется каскад событий, приводящий к активации аденилатциклазы. Внутри клетки возрастает концентрация молекул цАМФ, действие которых стимулирует мобилизацию ионов кальция из внутриклеточных запасов. Ионы кальция активируют киназы, которые фосфорилируют особые белки, индуцирующие транскрипцию специфических генов.

Гиперпаратиреоз

При первичном гиперпаратиреозе нарушается механизм подавления секреции паратгормона в ответ на гиперкальциемию. Это заболевание встречается с частотой 1:1000. Причинами могут быть опухоль околощитовидной железы (80%) или диффузная гиперплазия желёз, в некоторых случаях рак паращитовидной железы (менее 2%). Избыточная секреция паратгормона приводит к повышению мобилизации кальция и фосфатов из костной ткани, усилению реабсорбции кальция и выведению фосфатов в почках. Вследствие этого возникает гиперкальциемия, которая может приводить к снижению нервно-мышечной возбудимости и мышечной гипотонии. У больных появляются общая и мышечная слабость, быстрая утомляемость и боли в отдельных группах мышц, увеличивается риск переломов позвоночника, бедренных костей и костей предплечья. Увеличение концентрации фосфата и ионов кальция в почечных канальцах может служить причиной образования в почках камней и приводит к гиперфосфатурии и гипофосфатемии.

Вторичный гиперпаратиреоз встречается при хронической почечной недостаточности и дефиците витамина D 3 и сопровождается гипокальциемией, связанной в основном с нарушением всасывания кальция в кишечнике из-за угнетения образования кальцитриола поражёнными почками. В этом случае секреция паратгормона увеличивается. Однако повышенный уровень паратгормона не может нормализовать концентрацию ионов кальция в плазме крови вследствие нарушения синтеза кальцитриола и снижения всасывания кальция в кишечнике. Наряду с гипокальциемией, нередко наблюдают гиперфостатемию. У больных развивается повреждение скелета (остеопороз) вследствие повышения мобилизации кальция из костной ткани. В некоторых случаях (при развитии аденомы или гиперплазии околощитовидных желёз) автономная гиперсекреция паратгормона компенсирует гипокальциемию и приводит к гипер-кальциемии (третичный гиперпаратиреоз ).

Гипопаратиреоз

Основной симптом гипопаратиреоза, обусловленный недостаточностью паращитовидных желёз, - гипокальциемия. Понижение концентрации ионов кальция в крови может вызвать неврологические, офтальмологические нарушения и нарушения ССС, а также поражения соединительной ткани. У больного гипопарати-реозом отмечают повышение нервно-мышечной проводимости, приступы тонических судорог, судороги дыхательных мышц и диафрагмы, ларингоспазм

Существует несколько видов классификации.

По месту образования гормонов:

1. гормоны гипоталамуса;

2. гормоны гипофиза;

3. гормоны щитовидной железы;

4. гормоны поджелудочной железы;

5. гормоны паращитовидных желез;

6. гормоны надпочечников;

7. гормоны половых желез;

8. гормоны местного действия.

По химическому строению:

1. белково-пептидные гормоны: гормоны гипоталамуса, гипофиза, поджелудочной железы, паращитовидных желез;

2. производные аминокислот: адреналин, норадреналин, тироксин, трийодтиронин;

3. стероиды: в их основе лежит структура циклопентанпергидрофенантрена, образуются из холестерина (половые гормоны, коры надпочечников).

По механизму действия (по расположению рецепторов):

1. гормоны, действующие через внутриклеточный рецептор - липофильные гормоны - стероиды и тиреоидные гормоны;

2. гормоны, действующие через рецепторы, находящиеся на поверхности клетки - гидрофильные гормоны. Они действуют через внутриклеточный посредник - мессенджер.

Гормон - первый посредник, а цАМФ, ионы Са2+, фосфатидилинозиды - вторые (чаще цАМФ, которая образуется из АДФ) посредники. [рис. цАМФ]

Механизм действия гормонов

Липофильные гормоны.

Гормон диффундирует через плазматическую мембрану и связывается внутренними рецепторами, образуется комплекс «гормон-рецептор», который активируется и действует на ДНК. В ДНК выделяют В ДНК выделяют гормон-чувствительный элемент (ГЧЭ). Под его влиянием изменяется транскрипция, что влияет на деградацию мРНК. Гормоны влияют на процессинг белка. Гормоны действуют непосредственно на ДНК, активируют ферменты

По химическому строению гормоны делятся на несколько группы:

Гормоны белковой-пептидной природы: это гормоны гипоталамуса, гипофиза, поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта, паращитовидной железы.
Гормоны – производные аминокислот: это адреналин и норадреналин из мозгового слоя надпочечников, трииодтиронин и тетраиодтиронин (тироксин) из щитовидной железы, мелатонин из эпифиза.
Гормоны стероидной природы: они образуются из холестерина (гормоны коры надпочечников, половые гормоны, витамин Д).
В особую группу выделяют тканевые гормоны , которые образуются в специализированных эндокринных клетках внутренних органов: желудка, кишечника, легких, почек – и оказывают регуляторное влияние на клетки того же или другого органа. Некоторые тканевые гормоны образуются в самих рабочих клетках или в крови (простагландины, кинины, ангиотензин).

Функциональная классификация гормонов:

Эффекторные гормоны - гормоны, которые оказывают влияние непосредственно на орган-мишень.
Тропные гормоны - гормоны, основной функцией которых является регуляция синтеза и выделения эффекторных гормонов. Выделяются аденогипофизом.
Рилизинг-гормоны - гормоны, регулирующие синтез и выделение гормонов аденогипофиза, преимущественно тропных. Выделяются нервными клетками гипоталамуса.

По биохимическим действиям, функциям различают 5 видов гормонов:

гормоны, регулирующие обмен белков, углеводов, липидов: инсулин, глюкагон, адреналин, кортизол.
гормоны, регулирующие водно-солевой обмен в организме: альдостерон, вазопрессин.
гормоны, регулирующие обмен ионов кальция и фосфатов в организме: половые гормоны: паратгормон, кальцитонин, кальцитриол.
гормоны, регулирующие репродуктивную функцию в организме: половые гормоны (мужские и женские).
гормоны, регулирующие функции эндокринных желез: АКТГ, тиреотропный, ЛГ, ФСГ, соматотропин, меланотропный.

Гормоны могут воздействовать на клетки-мишени по трем механизмам: мембранному, мембранно-цитозольному и цитозольному.

1. Мембранный механизм заключается в том, что гормон, связываясь с рецептором мембраны, вызывает изменения третичной структуры белков транспортных систем. После этого в клеточную оболочку встраиваются каналы, через которые глюкоза и аминокислоты поступают в цитоплазму. По такому механизму действует инсулин.

2. Мембранно-цитозольный механизм характерен для большинства гормонов, синтезированных не из холестерола. Гормон также не проникает в клетку и эффект егоопосредован через рецептор, расположенный в клеточной оболочке. В составе рецептора имеется фермент аденилатциклаза, который. В момент присоединения гормона к рецептору она, активируясь, расщепляет АТФ и вырабатывается вторичный посредник циклический АМФ (цАМФ): АТФ аденилатциклаза цАМФ + Ортофосфорная кислота.

цАМФ поступает в цитоплазму, где активирует фермент протеинкиназу. Последняя катализирует реакцию присоединения к рабочему ферменту остатка фосфорной кислоты. После этого рабочий фермент активируется, запуская определенную биохимическую реакцию. Например, адреналин, присоединяясь к рецептору клетки печени, индуцирует выработку цАМФ. Последний активирует протеинкиназу, она – рабочий фермент гликогенфосфорилазу, запуская процесс расщепления гликогена в печени. После того, как цАМФ оказал эффект, он расщепляется фосфодиэстеразой: цАМФ Фосфодиэстераза АМФ. После этого клетка может принимать новый сигнал.

Некоторые гормоны через выработку цАМФ оказывают обратный эффект: ингибируя рабочий фермент, останавливают реакцию. Эффект других гормонов (соматотропина, окситоцина, адреналина через α-адренорецептор) опосредован через цГМФ, образующийся из гуанозинтрифосфата (ГТФ): ГТФ гуанилатциклаза цГМФ + Ортофосфорная к-та.

цЦМФ также активирует протеинкиназу, расщепляется фосфодиэстеразой.

Эффект гормоны третьей группы может осущствляться через вторичные посредники, генерируемые в процессе гидролиза фосфоглицерида фосфатидилинозитолтрифосфата (ФИнТФ). Последний расположен в двойном фосфолипидном слое клеточной мембраны и гидролизуется фосфолипазой С, локализованной в рецепторе, после присоединения к нему гормона.

Высвободившийся иозитол-1,4,5-трифосфат (ИнТФ) поступает в цитоплазму, где связывается со своим рецептором на мембране эндоплазматического ретикулума, открывая расположенные здесь кальциевые каналы. Вследствие этого в цитоплазму поступают ионы кальция, которые связываясь с различными белками, изменяют метаболизм в клетке. Ин-3-ф в после этого инактивируется, отщепляя от инозитола остатки фосфорной кислоты.

Оставшийся в мембране после отщепления от ФИнТФ остатка ИнТФ диацилглицерол (ДАГ), активирует протеинкиназу С, которая присоединяет остаток фосфорной кислоты к определенным белкам, также изменяет метаболизм в клетке. После этого ДАГ инактивируется, присоединяя к третьему углеродному атому глицерола остаток фосфорной кислоты и превращаясь в фосфатидную кислоту. По такому механизму воздействуют на клетки паратгормон, вырабатываемый паращитовидными железами, инсулин, один из эффектов которого опосредован через мембрано-цитозольный механизм, и другие гормоны.

Цитозольный механизм действия характерен для гормонов коркового слоя надпочечников, половых желез (стероидных гормонов) и тироксина. Эти гормоны проникают в цитоплазму клеток, там соединяются с цитозольным рецептором и поступают вместе в ядро клетки. Там они, воздействуя на молекулу ДНК, индуцируют сборку молекулы иРНК, затем синтез в рибосомах определенных ферментов. Например, кортизон индуцирует биосинтез ключевых ферментов глюконеогенеза, тироксин – ферментов энергетического обмена. Гормоны этой группы оказывают большое влияние на рост и дифференцировку клеток.

Выучите определение понятия: гормоны – биологически активные соединения, выделяемые железами внутренней секреции в кровь или лимфу и оказывающие влияние на метаболизм клетки.

23.1.2. Запомните основные особенности действия гормонов на органы и ткани:

гормоны синтезируются и выделяются в кровь специализированными эндокринными клетками;
гормоны обладают высокой биологической активностью - физиологическое действие проявляется при концентрации их в крови порядка 10-6 - 10-12 моль/л;
каждый гормон характеризуется присущей только ему структурой, местом синтеза и функцией; дефицит одного гормона не может быть восполнен другими веществами;
гормоны, как правило, влияют на отдалённые от места их синтеза органы и ткани.

23.1.3. Гормоны осуществляют своё биологическое действие, образуя комплекс со специфическими молекулами – рецепторами . Клетки, содержащие рецепторы к определённому гормону, называются клетками-мишенями для этого гормона. Большинство гормонов взаимодействуют с рецепторами, расположенными на плазматической мембране клеток-мишеней; другие гормоны взаимодействуют с рецепторами, локализованными в цитоплазме и ядре клеток-мишеней. Имейте в виду, что дефицит как гормонов, так и их рецепторов может приводить к развитию заболеваний.

23.1.4. Некоторые гормоны могут синтезироваться эндокринными клетками в виде неактивных предшественников – прогормонов . Прогормоны могут запасаться в большом количестве в специальных секреторных гранулах и быстро активироваться в ответ на соответствующий сигнал.

23.1.5. Классификация гормонов основана на их химическом строении. Различные химические группы гормонов приведены в таблице 23.1.

* Местом секреции этих гормонов является задняя доля гипофиза (нейрогипофиз).

Следует иметь в виду, что кроме истинных гормонов выделяют также гормоны местного действия . Эти вещества синтезируются, как правило, неспециализированными клетками и оказывают свой эффект в непосредственной близости от места выработки (не переносятся током крови к другим органам). Примерами гормонов местного действия являются простагландины, кинины, гистамин, серотонин.

Изменение транспорта воды и ионов в почечных канальцах наступает под влиянием нервных стимулов или гормонов. Сущность многообразных эффектов этих веществ может быть сведена к двум основным способам внутриклеточных реакций. Примером одной является действие альдостерона, другой — АДГ. Альдостерон после введения в кровь увеличивает реабсорбцию натрия после довольно продолжительного латентного периода, равного 45-120 мин.

Этот гормон через перитубулярную плазматическую мембрану проникает в клетку и в цитоплазме связывается со стерео специфичным для него белком. Этот процесс занимает 30-45 мин, после чего комплекс альдостерон - рецептор переносится в ядро и взаимодействует с акцепторными для него участками ядерного хроматина. Это вызывает транскрипцию гена - активация участка ДНК способствует синтезу РНК-посредника, которая переходит из ядра в цитоплазму и стимулирует в рибосомах синтез нового белка. Его относительная молекулярная масса около 12 000. Существует ряд гипотез о точке приложения в клетке этого белка и механизме, с помощью которого он увеличивает транспорт натрия.

Согласно одной из гипотез, этот белок является компонентом переносчика или пермеазы, облегчая проникновение натрия в клетку через апикальную мембрану. Другая гипотеза придает ведущее значение активации насоса - Na, К-АТФ-азы. Наконец, по метаболической гипотезе этот белок служит компонентом системы энергетического обмена клетки, он усиливает митохондриальный синтез АТФ. Высказывают также мысль о возможности действия этого белка не на один, а на два компонента системы - проникновение и активное выведение натрия из клетки, что автоматически усиливает энерготраты и приводит к возрастанию образования АТФ. Довольно глубокое изучение механизма действия альдостерона имеет существенное значение для клиники - становится понятным способ действия, причина длительного латентного периода и сущность влияния диуретиков - опиронолактонов - конкурентных антагонистов альдостерона (верошпирон, альдактон). Эти вещества угнетают связывание альдостерона с рецепторными белками, находящимися в цитоплазме и ядре.

Установлено, что основным местом действия альдостерона в нефроне являются самые конечные отделы дистального извитого канальца и начальные отделы собирательных трубок. В этих же клетках действуют и спиронолактоны. Приведенные выше данные о механизме клеточного влияния альдостерона касаются только его воздействия на реабсорбцию натрия; вызываемое гормоном усиление секреции калия не опосредовано через генетический аппарат клетки.

Иной механизм внутриклеточного действия характерен для АДГ.

На наружной поверхности базальной плазматической мембраны клеток собирательных трубок локализован рецепторный белок для АДГ. Составным элементом мембранного рецептора является фермент аденилатциклаза, которая при активации рецептора катализирует уже с внутренней стороны мембраны образование из АТФ цАМФ 3´, 5´-АМФ. Точный механизм всех последующих этапов действия этого вещества в клетке собирательной трубки пока не ясен.

Известно, что 3",5"-АМФ активирует перенос макроэргического фосфата с помощью фермента протеинофосфазы на серии или треонин протеинфосфотазы. Этот фермент находится с внутренней стороны апикальной мембраны клетки. Эти реакции в конечном счете вызывают увеличение проницаемости канальцевой стенки для воды. 3´,5"-АМФ, индуцировавший всю последовательность внутриклеточных реакций, превращается в физиологически неактивный 5"-АМФ с помощью фермента фосфодиэстеразы циклического нуклеотида.

Существенно, что ингибитором этого фермента является весьма часто используемое в клинике вещество теофиллин. Подобная последовательность внутриклеточных реакций характерна для действия на клетку нефрона катехоламинов, ряда пептидных гормонов, например ПГ. Различие заключается в специфике рецептора, находящегося с наружной стороны базальной плазматической мембраны, и ином конечном звене внутриклеточных реакций, инициируемых с помощью 3",5"-АМФ.

Пути реабсорбции воды пока остаются предметом споров. Согласно одной из гипотез, конечным этапом действия 3",5"-АМФ является увеличение проницаемости для воды апикальной плазматической мембраны, и вода, пересекая клетку, по осмотическому градиенту движется в межклеточную жидкость и кровь. По другой гипотезе под влиянием АДГ при участии 3",5"-АМФ происходит секреция гиалуронидазы. А. Г. Гинецинский (1963) считал, что этот фермент, деполимеризуя гликозаминогликаны межклеточного вещества, увеличивает проницаемость мембраны для воды.

Описанные выше подходы к ряду патологических состояний позволили выявить их существенное значение для понимания патогенеза нефрогенного несахарного диабета, нарушения концентрационной способности почки при ХПН и др. Так, при одной из форм нефрогенного несахарного диабета обнаружено уменьшение секреции гиалуронидазы и образования 3", 5"-АМФ под влиянием АДГ.

Клиническая нефрология

под ред. Е.М. Тареева