Факторы влияющие на величину биодоступности. Фармакотерапия острой астмы. Что способно повлиять на общий объем биодоступности

Для оказания терапевтического эффекта лекарственное вещество должно быть доставлено в те органы или ткани, в которых осуществляется его специфическое действие (в биофазу). При внутрисосудистом введении лекарство сразу и полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения (перорально, в/м, п/к и т. д.) прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно пройти ряд биологических мембран клеток (слизистой желудка, клеток печени, мышц и т. д.) и только тогда какая-то часть его попадет в системный кровоток. Эффект препарата во многом зависит от того, какая часть от введенной дозы лекарственного средства попадает в системный кровоток. Этот показатель характеризует биологическую доступность средства (F). Таким образом, посуществу, биодоступность лекарства отражает концентрацию его у рецепторов, то есть в крови и тканях организма после всасывания. Естественно, что биодоступность одного и того же средства будет разная у каждого больного. Очевидно, что при внутивенном введении лекарства биодоступность его равна приблизительно 100%, а при других путях введения биодоступность почти никогда не достигает 100%.

Различают АБСОЛЮТНУЮ И ОТНОСИТЕЛЬНУЮ БИОДОСТУПНОСТЬ . Абсолютная биодоступность - это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/венного введения.

нии технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении 2-х препаратов между собой.

Сравнительная биодоступность одних и тех же препаратов, сделанных разными фирмами (пример: кокарбоксиназа польского поисхождения и сделанная в г. Днепропетровске), определяется путем сопоставления химической, биологической и терапевтической эквивалентностей.

ХИМИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ - это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле лекарственного вещества.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ означает одинаковоую, равную концентрацию действующего вещества в крови при приеме препарата разных фирм.

Наконец, ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

Если перечисленные 3 характеристики совпадают, говорят, что лекарственные препараты обладают равной биодоступностью (биодоступны). В настоящее время имеется много примеров того, что аналогичные препараты биологически неэквивалентны вследствие различий в биодоступности. Практикующий врач должен помнить об этом, особенно при переводе больного с одного препарата на аналогичный препарат другой фирмы.

Безусловно, что на все эти вопросы может дать ответ только новая наука - а именно КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Это самостоятельная наука со своим предметом и задачами исследования. Почему она выделилась в самостоятельный предмет? Прежде всего потому, что, как оказалось, не все можно изучать в эксперименте на животных. Например, психические процессы, которые в высшей степени свойственны лишь человеку.

Бурное развитие фармацевтической промышленности привело к созданию огромного количества лекарственных средств. Появилась лавина препаратов, создавших своеобразные лекарственные джунгли. Сложившаяся ситуация весьма затрудняет выбор нужного средства даже в одной группе лекарственных препаратов, мешает врачу сориентироваться на оптимальное для конкретного больного средство. На все эти вопросы помогает ответить клиническая фармакология.

В качестве примера можно привести возможности выбора препарата при коллагенозах (болезни соединительной ткани, ревматоидный артрит, ревматизм, системная красная волчанка и т. д.). С одной стороны - ацетилсалициловая кислота (аспирин), но вместе с тем, имеются другие современные ненаркотические анальгетики, обладающие, по сравнению с аспирином, рядом преимуществ: напроксен, пироксикам и т. д.

Что лучше, какой препарат данному больному будет более адекватен, какой дает наиболее выраженный терапевтический эффект? На эти вопросы и помогает ответить клиническая фармакология.

Основными задачами клинического фармаколога являются:

1) Выбор лекарственных средств для лечения конкретного больного.

2) Определение наиболее подходящих для него лекарственных форм и режима их применения.

3) Выбор пути введения препарата.

4) Мониторное наблюдение за действием препарата.

Для этой цели ставят датчики, дающие постоянную картину концентрации препарата в крови на мониторе. Изучаются все другие аспекты фармакокинетики.

5) Изучение нежелательных реакций и побочных эффектов на лекарства, их устранение, а также изучение последствий взаимодействия лекарств у данного больного.

6) Передача накопленных знаний путем обучения.

7) Организация лабораторных и информационных служб, а также консультации по планированию исследований (ВОЗ, 1971).

ФАРМАКОДИНАМИКА (ФД) - это раздел фармакологии, изучающий

1) механизмы действия (то есть сущность процессов взаимодействия с тканевыми, клеточными или субклеточными рецепторами - специфическими или неспецифическими)1.

2) фармакологические эффекты (то есть содержание и изменения вли яния препарата в зависимости от возраста, пола больного, характера и течения заболевания, сопутствующей патологии), а также 3) локализацию действия лекарств. Более коротко ФД можно определить как раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на организм.

Обычно механизм действия лекарственного средства изучается в экспериментах на животных, так как почти всегда они одинаковы у животных и человека. Знание механизма действия лекарственного средства позволяет врачу осмысленно выбрать необходимый препарат для лечения.

Механизмов действия лекарственных средств много, но все их условно можно свести в 2 группы.

Первая группа механизмов связана с теми случаями, когда лекарства действуют на специфицеские рецепторы, - то есть это РЕЦЕПТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ.

Вторая группа механизмов связана с лекарствами, которые в силу своих физико-химических свойств действуют не через рецепторы. Здесь прежде всего можно указать действие лекарственных средств на специфические ферменты их физико-химическое воздействие на мембраны клеток и прямое химическое взаимодействие с веществами клеток.

В качестве примера нерецепторных механизмов можно привести

случай со средствами для наркоза, скажем с фторотаном. Он является отличным растворителем жиров, поэтому прежде всего действует на мембраны нервных клеток, вызывая фармакологический эффект - наркоз.

Разберем основные, чаще всего встречающиеся рецепторыне механизмы действия лекарственных средств.

Рецепторы в фармакологическом плане представляют собой функциональные биохимические макромолекулярные мембранные структуры, избирательно чувствительные к действию определенных химических соединений, а в нашем случае к действию лекарственных средств. Исследования последних лет показали, что фармакологические рецепторы представляют собой белки или ферменты (G-белки - одиночная пептидная цепь из 7 доменов) - в этом их принципиальное отличие от морфологических рецепторов.

Избирательная чувствительность лекарства к рецептору означает тот факт, что лекарственное вещество может, во-первых, связываться с рецептором, то есть обладает аффинитетом или сродством к нему. Другими словами, сродство или аффинитет означает способность лекарственного вещества к связи с рецептором.

Сродство или аффинитет отражает кинетические константы, связывающие лекарственное вещество, рецептор и реакцию на молекулярном уровне. Взаимодействие лекарственных веществ с рецептором приводит к возникновению ряда биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином эффекте.

Второй характеристикой лекарственного вещества является способность его вызывать фармакологический ответ, эффект после взаимодействия с рецептором. Эта способность обозначается как внутренняя активность лекарственного средства или его эффективность. До определенной степени биологическая реакция регулируется путем изменения числа рецепторов и их чувствительности.

В процессе эволюции образовались рецепторы, чувствительные к разнообразным эндогенным регуляторам. Согласно рецепторной теории, механизм действия лекарственных средств заключается в изменении скорости функционирования специфических систем организма при воздействии естественных медиаторов или экзогенных веществ на рецепторы.

Лекарственные средства, действие которых связано с прямым возбуждением или повышением функциональных возможностей (способностей) рецепторов, называются АГОНИСТАМИ, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - АНТАГОНИСТАМИ. Другими словами, если лекарственное вещество имеет обе характеристики (то есть и сродство и внутреннюю активность), то оно является агонистом. Поэтому, агонист - это вещество с высоким аффинитетом к рецептору и высокой внутренней активностью. Если же вещество имеет способность только связываться с рецептором (то есть обладает сродством), но при этом неспособно вызывать фармакологические эффекты, то оно вызывает блокаду рецептора и называется антагонистом.

Препараты, имеющие то же сродство к рецептору, что и агонист, или более слабое, но обладающие менее выраженной внутренней

активностью, называются частичными агонистами или агонистом-антагонистом. Эти препараты, используемые одновременно с агонистами, снижают действие последних вследствие их способности занимать рецептор.

Пример: атропин - имеет большую активность, чем ацетилхолин (эндогенный медиатор). Атропин провзаимодействует с рецепторами, но так как не имеет внутренней активности, физиологического эффекта не вызовет. Ввиду большего сродства к рецептору по сравнению с ацетилхолином, он будет препятствовать действию агониста, а именно ацетилхолина, а значит являться его антагонистом.

Лекарственные вещества могут действовать подобно или противоположно эндогенным медиаторам. Если лекарственное вещество действует подобно медиатору (ацетилхолину, норадреналину и др.), - такое вещество называется МИМЕТИК. Mim - корень "мим", пантомима, мимикрия. Отсюда холиномиметик, адреномиметик.

Лекарственное вещество, препятствующее взаимодействию медиатора с рецептором, называется блокатором (холиноблокатор, адреноблокатор, гистаминоблокатор и т. д.).

В литературе можно встретить термин "литик" (лизис - растворение, физический процесс). Термин довольно старый, однако иногда используется (холинолитик, адренолитик). Таким образом, термины "литик" и "блокатор" используют как синонимы.

В медицинской практике все более широкое применение находит одновременное назначение нескольких лекарственных средств. При этом они могут взаимодействовать друг с другом, изменяя выраженность и характер основного эффекта, его продолжительность или ослабляя побочные и токсические влияния. В этой связи специальный раздел фармакодинамики посвящен ВЗАИМОДЕЙСТВИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, которое классифицируют следующим образом. Выделяют ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ взаимодействие и ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ взаимодействие.

Фармацевтическое взаимодействие связано с фармацевтической несовместимостью лекарств в процессе их изготовления или хранения, а также при смешивании в одном шприце. При этом имевшаяся ранее фармакологическая активность у препаратов снижается или исчезает, а иногда появляются даже новые, токсические свойства.

Фармакологическое взаимодействие лекарств связано с изменениями их фармакокинетики, фармакодинамики или основано на химическом и физико-химическом взаимодействии в средах организма. При этом лекарственные препараты могут взаимодействовать друг с другом на любом этапе прохождения их через организм больного: при всасывании, в транспортной фазе, в процессе метаболизма, а также экскреции (фармакокинетическое взаимодействие).

Фармакодинамическое взаимодействие отражает изменение вызываемых каждым препаратом в отдельности процессов, связанных с реализацией эффекта. Иначе говоря, фармакодинамический тип взаимодействия основан на особенностях изменений механизмов и локализации действия используемых лекарственных средств, их основных эффектов. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов. При этом одно лекарственное вещество может усиливать или ослаблять действие другого. Если лекарственные вещества действуют в отношении эффекта однонаправленно - это препараты синергисты (син - вместе, эрго - работа). Таким образом, синергизм сопровождается усилением конечного эффекта. Как правило, эти лекарственные вещества действуют на одни и те же рецепторы. Выделяют 2 варианта синергизма:

1) Эффекты совпадают по принципу простой суммы. Суммированный (или аддитивный, - лат. - additio - прибавление). Эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Например, так взаимодействуют средства для наркоза (закись азота + фторотан). Аналогичен вариант аддитивного эффекта при одновременном использовании аспирина и анальгина. Зачем это надо знать? Если аспирин больной вынужден принимать длительное время, то нужно учесть, что Аспирин действует ульцерогенно, то есть вызывает изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, а Анальгин обладает таким нежелательным эффектом как угнетение кроветворения. Учитывая аддитивный анальгетический эффект, можно без существнного риска его возникновения снизить, существенно уменьшить дозировки обоих средств, принимаемых больным.

2) Второй вариант синергизма - потенцирование или усиление эффекта. Данный вариант возникает тогда, когда при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих средств. В качестве примера можно привести взаимодействие нейролептиков (аминазин) и средств для наркоза, взаимодействие антибиотиков и противомикробных сульфониламидов.

Иногда выделяют третий (3) вариант синергизма, - сенситизацию. Сенситизация - когда один препарат в минимальной дозе усиливает действие другого в их комбинации (применение малых доз инсулина в сочетании с KCl увеличивает уровень проникновения калия в клетки).

Кроме синергизма существует явление антагонизма. Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют АНТАГОНИЗМОМ, то есть в данном случае одно лекарственное средство препятствует действию другого.

Выделяют физический, химический и физиологический антагонизм. Данный вид взаимодействия чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. Примером ФИЗИЧЕСКОГО антагонизма может быть указана способность адсорбирующих средств затруднять всасывание веществ из пищеварительного тракта (активированный уголь, адсорбирующий на своей поверхности яд; холестирамин).

Иллюстрацией ХИМИЧЕСКОГО взаимодействия может быть образование комплексонов (ионы некоторых тяжелых металлов - ртути, свинца - связывает пенициламин, ЭДТА), или так взаимодействует соляная кислота желудка и бикарбонат натрия (щелочь).

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ антагонизм связан со взаимодействием лекарств на уровне рецепторов, о характере которого уже говорилось выше.

По аналогии с синергизмом выделяют ПРЯМОЙ (когда оба лекарственных соединения действуют на одни и те же рецепторы) и КОСВЕННЫЙ (разная локализация действия лекарственных средств) антагонизм. В свою очередь прямой антагонизм бывает КОНКУРЕНТНЫЙ и НЕ

КОНКУРЕНТНЫЙ. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентные отношения с естественными регуляторами (медиаторами) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть снята большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.

Неконкурентный антагонизм - это та ситуация, когда лекарственное вещество не может вытеснить естественный медиатор из рецептора, но образует с ним (медиатором) ковалентные связи.

ТОЧКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Основная масса рецепторов расположена на наружной и внутренней стороне мембраны клетки и ее органеллах. К наиболее частым точкам взаимодействия ЛС относятся: 1) медиаторы и гормональные рецепторы; 2) АТФ-фаза Na /K насоса, Ca , K и Na - внутримембранные каналы.

Последнее еще раз доказывает, что ЛС действуют на доступные ключевые механизмы билогических реакций, то есть на филогенетически детерминированные процессы, а не путем создания каких-то новых реакций.

Взаимодействие ЛС с рецептором происходит на уровне химических или физико-химических процессов. Наиболее часто характер реакции, ее сила, обратимость и длительность обусловлены свойствами связи ЛС с рецептором. Прочность связи зависит от расстояния электростатического взаимодействия между двумя атомами. Как правило, характер взаимодействия сложен, в нем могут участвовать различные виды связи, что определяется комплементарностью ЛС и рецептора, степенью сближения их между собой.

Самые слабые связи - вандерваальсовы (определяют специфичность взаимодействия веществ с реактивными системами). В большинстве случаев между ЛС и рецептором возникают ионные связи (обратимый характер).

Резюме

В обзоре акцентируется внимание на исследованиях фармакокинетики и биодоступности при создании новых оригинальных препаратов пептидной структуры. Большое внимание уделяется методам количественного определения пептидных соединений в биоматериале, изучению их фармакокинетических характеристик, факторам, влияющих на биодоступность этих веществ, а также приводятся некоторые фармакокинетические данные по внедрённым в медицинскую практику лекарственным препаратам пептидной структуры.

Ключевые слова : фармакокинетика, короткие пептиды, биодоступность, вспомогательные вещества

Введение

Тревожные расстройства – психические расстройства, характеризующиеся общей устойчивой тревогой, паталогическим страхом, напряжением и нервозностью. В настоящее время распространённость заболеваний, связанных с тревожными расстройствами, составляет в западных странах от 13,6 до 28,8% и постоянно возрастает в связи с высоким темпом жизни, экологической и социальной напряжённостью .

В связи со значительным ростом заболеваний, связанных с тревожными и депрессивными расстройствами, актуальным является разработка и внедрение новых анксиолитических средств. На сегодняшний день препараты, обладающие таким фармакологическим эффектом, представлены в основном группой соединений бензодиазепинового ряда, для которых характерны утомляемость, сонливость, нарушение памяти, психическая и физическая лекарственная зависимость, синдром отмены, что снижает качество жизни пациентов. Одним из таких анксиолитиков, лишённых этих побочных эффектов, является препарат – афобазол . Вышесказанное подтверждает необходимость поисков других высокоэффективных препаратов, лишённых нежелательных реакций бензодиазепинов. Наука уделяет большое внимание эндогенным пептидам. К настоящему времени установлена важная роль эндогенного нейропептида холецистокинина в патогенезе тревожных расстройств. Известно, что холецистокинин, действуя на ХЦК-Б рецепторы, расположенные в ЦНС, проявляет анксиогенную активность – индуцирует панические атаки, взаимодействует с опиатной системой и таким образом может оказывать антианальгетический эффект. Также возможно, что холецистокинин играет роль в патогенезе депрессии и шизофрении .

Так как эндогенные нейропептиды имеют низкую энзиматическую устойчивость, подвержены гидролизу в ЖКТ, активны только после проникновения через ГЭБ, возникла необходимость поиска потенциальных анксиолитиков (антагонистов холецистокининовых рецепторов) с более компактной и защищённой структурой, эффективных при системном введении.

Исходя из гипотезы, разработанной Гудашевой Т.А. ещё в 1985 г., о возможности имитации структуры непептидного прототипа с определённой нейротропной активностью, а также активного фрагмента исходного пептида с аналогичной активностью, был синтезирован новый дипептидный анксиолитик ГБ-115 (амид N-фенил-N-гексаноил-L-глицил-L-триптофан) – ретроаналог холецистокинина-4 . Установлена фармакологическая активность соединения: экспериментально доказано, что ГБ-115 проявляет анксиолитические, антиалкогольные, антидепрессивные и анальгетические свойства. При пероральном введении ГБ-115 продемонстрировал свою максимальную анксиолитическую активность в дозе 0,1 мг/кг. Препарат купирует анксиогенную реакцию, индуцированную отменой этанола, в дозе 0,2 мг/кг, п/о. Максимальная анальгетическая активность проявляется в дозе 10 мг/кг, а антидепрессивный эффект – в дозе 0,025-0,05 мг/кг, в/б .

Проведение экспериментальных фармакокинетических исследований лекарственного препарата является необходимым этапом для его дальнейшего продвижения в медицинскую практику. Улучшить фармакокинетические параметры позволяет создание оптимальной лекарственной формы, которая бы отличалась подходящими степенью и скоростью всасывания, особенностями распределения, путями метаболизма и экскреции. Оценка же относительной биодоступности позволяет сделать выбор в пользу лекарственной формы с наилучшими для изучаемого соединения фармакокинетическими параметрами.

Фармакокинетика – современная, быстро развивающаяся наука, изучающая особенности проникновения лекарства в организм, распределения, биотрансформации и элиминации. Исследование этих процессов, включая их количественную оценку, и является основной целью фармакокинетики .

Фармакокинетическое изучение новых фармакологически активных веществ в эксперименте является обязательным этапом при исследовании, разработке и внедрении их в медицинскую практику. Эффективность препарата напрямую зависит от процессов всасывания, распределения и выведения лекарственных веществ из организма.

Фармакокинетические данные позволяют определить путь и метод введения, место проникновения лекарственного препарата, ориентировочную схему дозирования, а также основные пути элиминации лекарственного средства .

Всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственного соединения – взаимосвязанные процессы. Все они подвержены влиянию множества факторов: скорость всасывания зависит от лекарственной формы препарата, концентрации действующего вещества, рН среды, в которой происходит растворение вещества, перистальтики кишечника и состояния площади поверхности всасывания. На показатели распределения и биотрансформации лекарственного препарата влияют пол, возраст, соматическое состояние организма пациента, а также состояние ферментативных систем организма, что часто обусловлено индивидуальными различиями. Так, скорость метаболизма некоторых психотропных препаратов может варьироваться от 6 до 30 ч у разных пациентов. На выведение метаболитов из организма могут влиять сопутствующие заболевания, а также влияние других лекарственных веществ .

Для оценки различных фармакокинетических процессов лекарственных средств в организме животных и человека рассчитывают соответствующие фармакокинетические параметры, в том числе биодоступность (F, %) – часть дозы препарата, достигшая системного кровотока, после его внесосудистого введения .

Важно отметить условия проведения фармакокинетических экспериментов в доклинических испытаниях новых фармакологически активных соединений.

Изучаемые фармакологические средства принято считать объектом исследований, которые в доклинической практике проводятся на здоровых животных: крысах, мышах, кроликах, собаках, обезьянах и других, масса которых не должна отличаться от стандартной для каждого вида более чем на 10%.

Основными видами биологического материала являются плазма сыворотки крови, цельная кровь, различные органы и ткани, моча, фекалии.

Путь введения определяется формой лекарственного средства, рекомендованного на основании фармакокинетических исследований для дальнейшего фармакологического изучения. Методы введения могут быть различные: внутривенное, внутрибрюшинное, внутримышечное, подкожное, пероральное и др. Внутрь лекарственное средство вводят животным с помощью глоточного или дуоденального зонда натощак во избежание взаимодействия лекарственного вещества с пищей.

Введение возможно многократное или однократное. При однократном введении необходимо изучить фармакокинетику активной субстанции при использовании не менее трёх уровней дозы. Это необходимо для проверки линейности фармакокинетики.

Длительность эксперимента должна соответствовать времени в 5 раз продолжительнее периода полувыведения.

Число животных на одну точку (соответствующее значение концентрации) должно быть не менее 5, если у каждого животного из выборки отбирается только одна проба (в экспериментах на крысах в случае декапитации: одно животное – одна точка).

Одним из важных этапов фармакокинетического и биофармацевтического изучения нового фармакологически активного соединения является исследование его абсолютной и относительной биодоступности (см. раздел «Биодоступность лекарственных веществ»).

Аналитические методы определения пептидов и их производных

Существуют различные методы качественного и количественного определения аминокислот, пептидов и их производных. И необходимо обоснованно подобрать оптимальный метод для анализа потенциального лекарственного препарата пептидной структуры. Это позволит добиться чувствительного анализа и получить точные и воспроизводимые результаты, которые показали бы особенности фармакокинетики того или иного соединения.

Классификация:

Методы жидкостной хроматографии:

Тонкослойная жидкостная хроматография

Высокоэффективная жидкостная хроматография

Газовая хроматография
Иммунохимические методы анализа
Капиллярный электрофорез

1.2 Хроматография аминокислот и пептидов

Хроматография – физико-химический метод разделения компонентов анализируемой смеси, основанный на разности коэффициентов их распределения между двумя фазами: неподвижной и подвижной . Наиболее перспективными методами хроматографии являются: газовая хроматография (ГХ) и высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) в сочетании с масс-спектрометрическим детектором – ГХ-МС и ВЭЖХ-МС. Эти методы развиваются большими темпами, что связано с ростом задач, возникших в последние годы: протеомика, метаболомика, анализ биотоплив, определение биомаркеров заболеваний, создание и контроль качества лекарственных средств, контроль качества и безопасность пищевых продуктов, а также терроризм (определение отравляющих веществ, вредных веществ и боевых веществ) и экспрессное определение последствий чрезвычайных ситуаций .

1.2.1 Методы жидкостной хроматографии

1.2.1.1. Высокоэффективная жидкостная хроматография

ВЭЖХ – физико-химический метод разделения компонентов смеси веществ, основанный на их различном распределении между двумя несмешивающимися фазами, одна из которых подвижна, а другая неподвижна. В зависимости от полярности подвижной и неподвижной фаз ВЭЖХ принято разделять на нормально-фазовую (неподвижная фаза более полярная, чем подвижная) и на обращённо-фазовую (неподвижная фаза менее полярная, чем подвижная) .

Для разделения аминокислот и пептидов чаще используют обращённо-фазовую ВЭЖХ вследствие того, что большинство аналитов хорошо растворимы в водных подвижных фазах и ограниченно растворимы в большинстве неполярных растворителей . Однако нормально-фазовую ВЭЖХ используют для хроматографирования производных аминокислот и пептидов с короткой цепью, а также с низкой гидрофобностью, которые не удерживаются неподвижной фазой в обращённо-фазовой ВЭЖХ. Обращённо-фазовая ВЭЖХ была золотым стандартом для разделения и очистки пептидов до применения масс-спектрометрии в этой области. Для ОФ-ВЭЖХ характерны следующие преимущества по сравнению с другими методами хроматографического анализа: воспроизводимость результатов, высокая разделительная способность, селективность (возможность дифференцировать пептиды с разницей в одну аминокислоту), чувствительность, высокая скорость исполнения, а также использование маленького объёма летучих растворителей.

Селективность и качество анализа пептидов в обращённо-фазовой ВЭЖХ зависит от правильного выбора фаз: подвижной и неподвижной.

В качестве неподвижной фазы используют адсорбенты, представляющие собой модифицированный различными производными хлорсиланов силикагель. Такая фаза обладает высокой прочностью и индифферентностью к органическим растворителям. Обращённая фаза отличается характеристиками матрицы – силикагеля и строением привитого радикала, который отличается составом и строением углеродного фрагмента. При хроматографировании пептидов выбор обращённой фазы определяется размерами и гидрофобностью пептидов: для пептидов с короткой цепью, гидрофильных пептидов используют фазы С8 (н-октил) и С18 (н-октадецил), для крупных и гидрофобных – фазы С3 (триметил- или диметилпропил), С4 (н-бутил), С6 (фенил).

Для правильного выбора подвижной фазы необходимо учитывать рН, состав и концентрацию органического растворителя:

Для уменьшения полярности пептидов и обеспечения лучшего удерживания адсорбентом, рН элюента должен находиться в диапазоне 2-3. Также для увеличения времени удерживания пептидов в состав подвижной фазы вводят так называемые модификаторы или ион-парные реагенты (противоионы), которые способны образовывать ион-пары с положительно заряженными группировками пептидов. Основным ионным модификатором в ОФ ВЭЖХ служит трифторуксусная кислота. Она легко удаляется из элюатов упариванием, хорошо растворяет пептиды, УФ-прозрачна в области коротких длин волн, что не создаёт дополнительных пиков при детектировании. Муравьиная кислота также используется как модификатор и обеспечивает хорошее разделение, но её применение ограничено сильным поглощением в УФ-области .

Влияние органического растворителя на элюирующую способность подвижной фазы очень велико. Итак, элюирующая сила растворителя возрастает в следующем порядке: вода – метанол – ацетонитрил – этанол – диоксан – тетрагидрофуран – 2-пропанол – 1-пропанол. Такая последовательность обусловлена уменьшением полярности органических веществ в данном ряду. Наиболее часто в качестве органического компонента подвижной фазы используется ацетонитрил, так как он прозрачен в УФ-области до 200 нм, обладает низкой вязкостью, высоко летуч, что позволяет, при необходимости, легко удалить его из собранной фракции элюата, характеризуется хорошей селективностью .

Разделение пептидных соединений может производиться в изократических условиях, где концентрация органического растворителя постоянная или же посредством градиентного элюирования – в этом случае концентрация органического растворителя увеличивается с течением времени. Исследуемые вещества элюируются в порядке увеличения гидрофобности .

1.2.1.2. Методы детектирования пептидов в высокоэффективной жидкостной хроматографии: УФ детектирование, масс-спектрометрия.

Для точного проведения качественного и количественного анализа после разделения лекарственных веществ методом ВЭЖХ необходимо использовать аппаратуру для их детектирования, к которой в свою очередь предъявляются следующие требования: детекторы должны обладать высокой чувствительностью (хороший сигнал, отсутствие шума), быстродействием, широким линейным динамическим диапазоном, стабильностью, отсутствием взаимодействия с подвижной фазой.

Одним из наиболее распространённых методов детектирования в высокоэффективной жидкостной хроматографии является ультрафиолетовое, что объясняется высокой чувствительностью анализа, простотой, доступностью с экономической точки зрения . Однако, УФ-детектор является менее чувствительным методом, чем масс-спектрометрия. УФ-детекторы представлены четырьмя основными видами на сегодняшний день:

с фиксированной длиной волны;
с монохроматором, который позволяет изменять длин волны в своём диапазоне;
с автоматически перестраиваемым монохроматором, который позволяет осуществлять многоволновую многоканальную детекцию;
диодно-матричные детекторы, позволяющие получать полную спектральную информацию в заданном диапазоне.

Благодаря наличию некоторых хромофоров в составе аминокислот, а также самой пептидной связи, стало возможным детектировать пептидные соединения с помощью УФ-излучения одним из четырёх выше перечисленных видов аппаратуры.

Пептидные соединения способны поглощать УФ-излучение в трёх областях:

Выше 250 нм (λ=280 нм), что обусловлено присутствием в составе анализируемого соединения ароматических аминокислот – триптофана (λ=278 нм), тирозина (λ=275 нм) и фенилаланина.

При 210-250 нм – такой сигнал могут давать другие аминокислоты с внутри- и межмолекулярными водородными связями в белковых молекулах.

При 190 нм, что объясняется наличием пептидных связей .

Однако детектирование исследуемых соединений не проводят при длине волны ниже 210 нм ввиду влияния растворителей, используемых в ВЭЖХ, которые имеют собственное поглощение при длинах волн короче 210 нм, а также ввиду наличия примесей. Поэтому при детектировании пептидных веществ чаще используют диапазон длин волн – выше 250 нм. Если же соединения не содержат хромофоров, которые поглощали бы УФ-излучение в этой области, то прибегают к методу дериватизации.

Дериватизация – это химическая модификация анализируемого вещества с получением производного соединения, обладающего усовершенствованными аналитическими свойствами. В работе с ВЭЖХ-УФ посредством дериватизации необходимо получить соединение, регистрируемое в УФ-спектре в области, удобной для анализа биологического материала. Так в работе Руденко А.О. при определении важнейших аминокислот в сложных биологических матрицах был использован метод дериватизации 16 аминокислот. В качестве дериватизирующего агента использовали о-фталевый альдегид .

Метод масс-спектрометрического детектирования состоит из трёх этапов: ионизации, разделения по принципу отношения массы к заряду и последующей детекции с использованием масс-анализатора . Для анализа лекарственных соединений используют «мягкие» техники ионизации: ионизация электрораспылением, а также матрично-активированная лазерная десорбция (MALDI). Эти методы представляют собой щадящий режим ионизации, что особенно актуально для термически нестабильных биомолекул . Однако данные виды ионизации являются недостаточно информативными, поэтому часто прибегают к тандемной масс-спектрометрии (МС/МС) – метод регистрации фрагментов анализируемых веществ. Если быть более точным, этот метод состоит из нескольких стадий: сначала анализируемые соединения ионизируются мягким способом, проходят через первый анализатор, затем их энергию повышают, за счёт чего исследуемые молекулы фрагментируются и второй анализатор фиксирует полученный масс-спектр .

Для количественного определения новых лекарственных соединений используют следующие типы масс-анализаторов:

Квадрупольный (масс-анализатор на основе трёх квадруполей), который является «золотым стандартом» в исследовании новых лекарственных соединений ;

Времяпролётный (TOF), при использовании которого достигают меньшей чувствительности, чем при использовании тройных квадрупольных анализаторов .

Ионно-циклотронного резонанса и орбитальной ионной ловушки, которые являются масс-анализаторами высокого разрешения и пока что редко используются ввиду высокой стоимости и сложности таких приборов .

Использование детектирования методом масс-спектрометрии в сочетании с ВЭЖХ позволило достичь высоких темпов анализа, повысить предел обнаружения лекарственных соединения, а также значительно повысить стабильность и точность исследований.

Тонкослойная хроматография

Сегодня ТСХ используется гораздо в меньшей степени, так как стали доступны более высоко-технологичные методы разделения пептидов, такие как ВЭЖХ, жидкостная колоночная хроматография, ионно-обменная хроматография, электрофорез белков в полиакриламидном геле, капиллярный электрофорез. Однако, ТСХ проявила себя в своё время как количественный, высокотехнологичный, относительно недорогой и легко воспроизводимый метод. Тонкослойная хроматография была популярна в 80-е годы – аминокислоты выделялись из растений, животных и различных биологических жидкостей .

Различают АБСОЛЮТНУЮ И ОТНОСИТЕЛЬНУЮ БИОДОСТУПНОСТЬ. Абсолютная биодоступность - это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/венного введения.

Важным показателем является ОТНОСИТЕЛЬНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ, которая определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. Другими словами, относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов, для лекарственных средств при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении 2-х препаратов между собой.

ХИМИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ - это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле лекарственного вещества.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ означает одинаковоую, равную концентрацию действующего вещества в крови при приеме препарата разных фирм.

Наконец, ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

стороны - ацетилсалициловая кислота (аспирин), но вместе с тем, имеются другие современные ненаркотические анальгетики, обладающие, по сравнению с аспирином, рядом преимуществ: напроксен, пироксикам и т. д.

Основными задачами клинического фармаколога являются:

1) Выбор лекарственных средств для лечения конкретного боль

2) Определение наиболее подходящих для него лекарственных

форм и режима их применения.

3) Выбор пути введения препарата.
4) Мониторное наблюдение1 0за действием препарата.

5) Изучение нежелательных реакций и побочных эффектов на лекарства, их устранение, а также изучение последствий взаимодействия лекарств у данного больного.
6) Передача накопленных знаний путем обучения.
7) Организация лабораторных и информационных служб, а также консультации по планированию исследований (ВОЗ, 1971).

ФАРМАКОДИНАМИКА (ФД) - это раздел фармакологии, изучающий

1) механизмы действия (то есть сущность процессов взаимодействия с тканевыми, клеточными или субклеточными рецепторами - специфическими или неспецифическими)1.
1 02) фармакологические эффекты (то есть содержание и изменения вли яния препарата в зависимости от возраста, пола больного, характера и течения заболевания, сопутствующей патологии), а также 3) локализацию действия лекарств. Более коротко ФД можно определить как раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на организм.

Механизмов действия лекарственных средств много, но все их условно можно свести в 2 группы.

В качестве примера нерецепторных механизмов можно привести случай со средствами для наркоза, скажем с фторотаном. Он является отличным растворителем жиров, поэтому прежде всего действует на мембраны нервных клеток, вызывая фармакологический эффект - наркоз.

Разберем основные, чаще всего встречающиеся рецепторыне механизмы действия лекарственных средств.

щества действуют в отношении эффекта однонаправленно - это препараты синергисты (син - вместе, эрго - работа). Таким образом, синергизм сопровождается усилением конечного эффекта. Как правило, эти лекарственные вещества действуют на одни и те же рецепторы. Выделяют 2 варианта синергизма:

1) Эффекты совпадают по принципу простой суммы. Суммированный (или аддитивный, - лат. - additio - прибавление). Эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Например, так взаимодействуют средства для наркоза (закись азота + фторотан). Аналогичен вариант аддитивного эффекта при одновременном использовании аспирина и анальгина. Зачем это надо знать? Если аспирин больной вынужден принимать длительное время, то нужно учесть, что Аспирин действует ульцерогенно, то есть вызывает изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, а Анальгин обладает таким нежелательным эффектом как угнетение кроветворения. Учитывая аддитивный анальгетический эффект, можно без существнного риска его возникновения снизить, существенно уменьшить дозировки обоих средств, принимаемых больным.
2) Второй вариант синергизма - потенцирование или усиление эффекта. Данный вариант возникает тогда, когда при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих средств. В качестве примера можно привести взаимодействие нейролептиков (аминазин) и средств для наркоза, взаимодействие антибиотиков и противомикробных сульфониламидов.

ТОЧКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Основная

масса рецепторов расположена на наружной и внутренней стороне мембраны клетки и ее органеллах. К наиболее частым точкам взаимодействия ЛС относятся: 1) медиаторы и гормональные рецепторы; 2) АТФ-фаза Na /K насоса, Ca , K и Na - внутримембранные каналы.

Любой человек, принимая лекарство, всегда ждет максимально быстрого и качественного действия от него. Однако очень часто ожидаемое улучшение не наступает. Больного посещает недоумение. Почему так случается, ведь таблеточку я съел! Может она поддельная?!

Медику же в этой ситуации все ясно. Биодоступность средств разная. Поэтому представление об эффективности лекарств в медицине всегда связывают с их биологической доступностью, или биодоступностью, о которой мало что известно простому люду. Почему же она так важна?

Что такое биодоступность лекарственных средств?

Дабы добиться нужного лечебного эффекта, лекарство необходимо доставить в «органы-мишени», где собственно проявляется его действие. Биодоступностью называют способность фармпрепарата усваиваться в живом организме. Степень усвоения лекарства определяет скорость наступления и качество лечебного эффекта. Так на пути большинства таблеток до органов, на которые они должны подействовать, встречается…наш желудок. Чтобы вещества скрытые внутри таблетки не были уничтожены соляной кислотой желудочного сока сразу же, еще до начала всасывания в кровь, многие вещества помещены в растворимые капсулы. Они так быстро не разрушаются, как таблетки без оболочки. Данная мера, как и ряд других, повышает биодоступность того или иного препарата.

Главная характеристика биодоступности фармпрепаратов – скорость усвоения и степень накопления терапевтически значимого вещества в месте проявления его специфического действия. Биодоступность лекарств оценивается по концентрации активных компонентов медикамента в артериальной крови, так как экспериментально взять образец нужной ткани и исследовать на состав медикамента невозможно.

Биологическую доступность подразделяют на:

Абсолютную - процентное соотношение массы поглощенного лекарства введенного внесосудистым путем и массы этого ж вещества, только попавшего в кровоток напрямую (внутривенная инъекция, инфузия).

Относительную – показывает относительную степень усвоения лекарства из исследуемого фармпрепарата в сравнении с усвоением лечебного вещества из проверенных медикаментов. Оценивается она по содержанию активного компонента в крови и моче, применяется для изучения лекарств разных производителей.

На биодоступность медпрепаратов всегда оказывают влияние следующие факторы:

1. Путь введения (об этом мы говорили выше на примере прохождения средсвом желудка).

2. Лечебная доза, количество действующего вещества.

3. Индивидуальные особенности человека.

4. Химическая структура (некоторые лекарства, к примеру, пенициллин, инсулин, разрушаются в кислой среде желудка, и поэтому их не назначают принимать внутрь).

5. Состояние здоровья больного, его пищеварительного тракта, сердечно - сосудистого аппарата, печени и почек (например, при ускоренной перистальтике нарушается всасывание, что снижает биодоступность).

6. Биофармацевтические параметры (форма выпуска лекарства, состав и особенности его производства).

Биофармацевтические факторы очень значимы для энтеральных лекарств (капсул, таблеток). При внутреннем приеме медикаментов активное соединение, перед попаданием в системный кровоток поддается некоторым превращениям, и места назначения достигает в существенно меньшем объеме. Этим обуславливается низкая биодоступность пероральных лекарств (к примеру, фенацетина, тестостерона, норэпинефрина).

Причинным фактором иногда выступает недостаточно долгое пребывания в ЖКТ, присутствие некоторых заболеваний, генетические и возрастные особенности, пол, активность пациента, стрессоустойчивость и др. Также биодоступность снижается когда неправильно подобрана форма препарата и лекарственная субстанция не может полностью растворится в ЖКТ, или же разрушается в кислой среде желудке. Процесс всасывания лекарства может быть нарушен одновременным приемом других медикаментов.

Биодоступность разных фармпрепаратов

Лекарственное вещество попадает в систему крови в полном объеме только при внутрисосудистой инъекции. Когда лекарство вводиться иным путем (внутримышечный укол, пероральный прием, подкожное введение), ему доводиться преодолевать препятствия. Химическое соединение проходит через ряд клеточных мембран (мышцы, слизистая желудка, печень) и претерпевает изменений, «рассасывается». В результате кровеносной системы достигает только часть введенной дозы. А терапевтический эффект напрямую зависти от того насколько велика эта часть. И чем она больше, тем эффективнее будет лечение и доступность лекарства.

Определение биодоступности медикаментов заключается в оценке объема терапевтически активных компонентов, которые достигли кровеносного русла и стали доступными в месте проявления их действия.

Биодоступность лексредства (лекарственного средства) главным образом определяется формой выпуска. Парентеральное введение обеспечивает абсолютное всасывание. У других лекарственных форм этот показатель всегда будет меньше 100%. Поэтому различные виды лекарственных средств усваиваются в разной степени. Одно и то же лекарство, введенное разными способами, будет иметь разную биологическую доступность.

Например, при употреблении пероральных форм препарата Но-шпа пиковая концентрация активного вещества в крови достигается через 45-60 минут после приема, когда внутривенное введение дает эффект за считанные минуты и обеспечивает полное усвоение введенной дозы. Кроме того, после пресистемного метаболизма при внутримышечном, внутреннем и ректальном введении кровеносного русла достигает лишь 65% принятой дозы.

Обычно, в состав лекарства входят вспомогательные компоненты, которые не проявляют никаких фармакологических эффектов (индифферентные). Однако, иногда, они способны изменять биодоступность. Некоторые соединения, используемые для изготовления таблеток и капсул, могут негативно влиять на скорость растворения активного соединения. Правильному усвоению может помешать малая способность наполнителя диспергироваться. Биодоступность сильно зависима от характера покрытия, его состава (для капсулированных и таблетированных препаратов) и от технологии грануляции (для порошков). Так что активное вещество в капсуле таблетки – тоже не всегда хорошо усваивается.

Важно понимать, что любое серьезное лекарство должно использоваться по назначению врача. Только медицинский специалист способен точно определить какой препарат и в какой форме подойдет именно вам с учетом его биодоступности. Бесконтрольный прием лекарственных средств может быть не только безрезультативным, а еще и опасным для здоровья человека, что чревато серьезными последствиями. Впрочем, безрезультатность иногда также смертельна, когда требуется быстрое действие фармакологического средства.

Надеюсь Вам теперь несколько понятнее стал такой медицинский термин, как «биодоступность лекарственных средств», это что такое, вы теперь сможете разъяснить кому угодно.

При внутрисосудистом введении лекарственное вещество полностью попадает в кровеносное русло. При пероральном, внутримышечном, подкожном введении оно должно пройти через ряд биологических мембран клеток (слизистой оболочки желудка, печени, мышц и т.д.) и только часть его попадает в системный кровоток. Действие препарата во многом зависит от того, насколько велика эта часть. Этот показатель характеризует биодоступность лекарственного средства. При внутривенном введении биодоступность равна 100%. При других путях введения (даже при внутримышечном и подкожном) биодоступность почти никогда не достигает 100%. На биодоступность лекарственного вещества влияют путь введения препарата, индивидуальные особенности организма больного, состояние желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, печени, почек, а также биофармацевтические факторы (лекарственная форма, ее состав, особенности технологии производства препарата). Последние особенно важны в применении лекарственных средств внутрь (энтерально) в виде таблеток, капсул. Как правило, вспомогательные вещества, входящие в состав лекарственного препарата, индифферентны и не оказывают какое-либо фармакологическое действие, но иногда они влияют на биодоступность препарата. Для прессования таблеток и наполнения капсул используют вещества, которые могут отрицательно повлиять на скорость растворения действующего соединения. Растворению лекарственных веществ может препятствовать низкая диспергирующая способность частиц наполнителя, а их дезагрегации способствуют поверхностно-активные или другие вещества, влияющие на электростатические свойства частиц. Технология грануляции порошков на фармацевтических заводах также влияет на характер высвобождения действующего вещества из лекарственной формы. Немаловажное значение для биодоступности препаратов имеют характер и состав покрытия таблеток и капсул.

Для изучения биодоступности лекарственных средств используют различные методы. Чаще всего проводят сравнительное изучение изменений концентраций лекарственного вещества в исследуемой и стандартной лекарственных формах в плазме крови и/или в моче. Если в качестве стандартной лекарственной формы взять раствор для внутривенного введения (которые обеспечивает 100% биодоступность), то можно определить абсолютную биодоступность. Относительную биодоступность определяют для различных серий препаратов, для лекарственных средств при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для разных лекарственных форм. Обычно относительную биодоступность измеряют при одном и том же пути введения лекарственных средств. Однако этот показатель можно определять и при различных путях введения препаратов. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Достоверность полученных результатов значительно увеличивается при использовании перекрестного метода исследования, так как при этом устраняются различия, связанные с влиянием физиологического и патологического состояния организма на биодоступность лекарственного вещества. Показатель относительной биодоступности имеет большое практическое значение. В клинической практике уже давно отмечено, что препараты, содержащие одни и те же лекарственные вещества, но выпускаемые различными фармацевтическими фирмами, существенно различаются как по терапевтической эффективности, так и по частоте возникновения и выраженности побочных эффектов.

В полной мере понять и оценить роль особенностей технологии производства, качественного и количественного состава вспомогательных веществ лекарственной формы и многих других факторов в действии лекарственных средств стало возможным только в последние годы в результате бурного развития биофармации и фармакокинетики. Оказалось, что в большинстве случаев терапевтическая неэквивалентность препаратов, содержащих одни и те же лекарственные вещества, зависит от различий в их биодоступности. В связи с этим возникло новое понятие - биоэквивалентность. Лекарственные препараты называют биоэквивалентными в тех случаях, когда они обеспечивают одинаковую концентрацию действующего вещества в крови и тканях организма.

При изучении биоэквивалентных лекарственных препаратов наиболее важными являются следующие параметры: 1) максимум или пик концентрации лекарственного вещества в крови; 2) время достижения максимальной концентрации и 3) площадь под кривой изменения концентрации вещества в плазме или сыворотке крови во времени.

Значение показателя пика концентрации вещества в крови можно объяснить с помощью рис.

Две кривые изображают кинетику концентрации в крови одного и того же лекарственного вещества, введенного в разных лекарственных формах (1 и 2). Горизонтальной линией отмечена минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие (например, 4 мкг/мл). При этом очевидно, что при изменении лекарственной формы (2) лекарственное вещество, хотя и полностью всасывается, но не достигает терапевтической концентрации и, следовательно, не оказывает терапевтического действия.

На рис. 8 представлена кинетика лекарственного вещества, имеющего минимальную эффективную концентрацию 4 мкг/мл и минимальную токсическую концентрацию 8 мкг/мл при применении в двух лекарственных формах (1 и 2). При использовании лекарственной формы 1 концентрация лекарственного вещества превышает минимальную токсическую и, следовательно, оказывает токсическое действие. При применении лекарственной формы 2 лекарственное вещество содержится в крови в терапевтической концентрации, но не достигает токсической концентрации и не оказывает повреждающего действия на организм больного.

Второй важный параметр - время достижения максимальной концентрации лекарственного вещества. Этот показатель отражает скорость его всасывания и скорость наступления терапевтического эффекта. На рис. 8 видно, что максимальная концентрация вещества при использовании лекарственной формы 1 достигается через 1 ч, а лекарственной формы 2 - через 4 ч. Чтобы понять значение этого параметра, представим себе, что лекарственное вещество является снотворным средством. Оно достигнет минимальной терапевтической концентрации и окажет снотворное действие при использовании лекарственной формы 1 через 30 мин, а лекарственной формы 2 - только через 2 ч. С другой стороны, действие снотворного вещества при использовании первой лекарственной формы продолжается 5,5 ч, а второй - 8 ч. Следовательно, в связи с особенностями фармакокинетики одного и того же снотворного средства, приготовленного в разных лекарственных формах, различаются показания к их применению. Лекарственная форма 1 более пригодна при нарушениях засыпания, а лекарственная форма 2 - при снижении продолжительности сна.

Третьим и, по-видимому, наиболее важным параметром биодоступности является площадь под кривой “концентрация - время”, которая отражает количество лекарственного вещества, поступившего в кровь после однократного введения препарата.На рис. 8 две кривые имеют разную форму, разные пики и неодинаковое время достижения максимальной концентрации; но площади под этими кривыми одинаковы, и, следовательно, обе лекарственные формы обеспечивают поступление в кровь одинакового количества лекарствен