Трансплантация кала: что это и зачем? Достижения гастроэнтерологии: фекальная трансплантация

По данным австралийских исследователей, трансплантацией донорского здорового стула может улучшить состояние больных неспецифическим язвенным колитом . Результаты были представлены Sudarchan Paramsothy, гастроэнтерологом из Университета Нового Южного Уэльса, Австралия, на Неделе Пищеварительных Болезней в Сан-Диего, штат Калифорния, с 21.05.16 по 24.05.16.

Ученые сказали, что трансплантация фекальной микробиоты (fecal microbiota transplantation, FMT ) помогла примерно четверти пациентов (27%): симптомы НЯК исчезают, пищеварительный тракт восстанавливается; это подтверждается дальнейшими эндоскопическими исследованиями.

Все пациенты были невосприимчивы к или терапии. В общей сложности, трансплантация фекальной микробиоты поспособствовала тому, что более чем у половины пациентов были зафиксированы некоторые улучшения симптоматики НЯК.

В настоящее время все чаще и чаще случается так, что стандартная терапия либо незначительно, либо вообще никак не может купировать симптомы неспецифического язвенного колита. На каждые 100000 человек есть 200 с НЯК, который классифицируется как одно из воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК ). Язвы при этом заболевании развиваются на слизистой прямой кишки и толстой кишки.

НЯК привносит в жизнь людей разного рода сложности. Как правило, больные страдают от ректального кровотечения и частого жидкого стула. Трансплантация кала – способ лечения пациентов, у которых обнаружены бактериальные инфекции вида Clostridium difficile , которые могут повлиять на работу кишечника, а также являться причиной боли в животе, высокой температуры и .

В последние годы ученые получили более глубокое понимание работы и той важной роли, которую она играет в здоровье человека и создании условий для развития различных заболеваний, в том числе неспецифического язвенного колита.

С помощью трансплантации фекальной микробиоты мы стремимся лечить основную причину неспецифического язвенного колита, а не просто его симптомы, в отличие от большинства методов лечения, доступных в настоящее время.

В качестве испытуемых выступил 81 пациент. В процессе исследования 41 из них была проведена FMT, а 40 принимали плацебо. Из 41 пациента, использующих FMT, 11 отвечали целям исследования, в то время как на лечение плацебо ответили только 3 человека. В результате опроса всех больных, не проводя эндоскопические обследования, 44% сообщили об улучшение самочувствия.

Ученые диагностировали пациентам активную стадию язвенного колита с помощью Mayo Scoring (система опроса больных, основанная на частоте стула, наличии и количестве крови в стуле и др.). В ходе исследования они сравнивали результаты опроса с первоначальной симптоматикой и . Подготовка к FMT заключалась в том, что пациенты должны были самостоятельно делать клизмы пять дней в неделю на протяжении восьми недель.

Предыдущие исследования в этой области были ограничены небольшой серией случаев и двух одиночных испытаний с противоречивыми результатами. Наше исследование является первым, которое использует интенсивную терапию трансплантацией фекальной микробиоты : 40 трансплантаций в течение восьми недель. В итоге, исследование показало, что FMT является эффективным средством для лечения язвенного колита.

На самом деле, это очень важно, потому что миллионы людей во всем мире ищут альтернативные методы лечения их заболевания. Как правило, больные НЯК привыкли использовать клизмы, так что наш подход не будет для них необычным.

Sudarshan Paramsothy, доктор медицинских наук

В качестве донора стула должны выступать не менее трех человек, дабы избежать так называемого “эффекта донора”, вынуждающего проводить исследование только с помощью фекалий одного человека. Каждый доброволец был тщательно проверен. Затем их стул был подготовлен для использования в качестве клизм.

Исследования доктора Sudarshan Paramsothy финансировались программой исследований Broad Medical в , Объединением Гастроэнтерологов Австралии и больницей Маунт-Синай в Нью-Йорке.

Инфекция Clostridium difficile является основной причиной “диарейной” госпитализации в США и может даже угрожать жизни пациента. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США, ежегодно около 14000 человек умирают от Clostridium difficile .

Clostridium difficile обычно лечится антибиотиками, такими как Метронидазол и Ванкомицин, которые эффективны против бактерии, но не направлены на лежащий в основе дисбактериоз, предрасполагающий к этому состоянию. Все это приводит к тому, что рецидив инфицирования Clostridium difficil e после первоначальной антибактериальной терапии случается в 10-20% случаев, и при повторном лечении – у 40-65% пациентов.

Clostridium difficile – очень серьезная инфекция, и заболеваемость ей растет из года в год во всем мире. По информации Центров по контролю и профилактике заболеваний США, в 2012 году около 347 000 человек в одних только Соединенных Штатах были диагностированы с этой инфекцией.

Трансплантация фекальной микробиоты – это процедура, в рамках которой донорское фекальное вещество (стул) смешивается с соляным или другим раствором и помещается в толстый кишечник пациента, путем колоноскопии, эндоскопии, сигмоидоскопии или клизмы.

Цель фекальной трансплантации состоит в насыщении кишечника пациента хорошими бактериями, которые были убиты или подавлены после, как правило, применения антибиотиков.

Фекальная трансплантация впервые была описана в 4-м веке в Китае. Она применяется уже более 100 лет в области ветеринарной медицины, и регулярно используется на протяжении нескольких десятилетий во многих странах в качестве приоритетного средства лечения от Clostridium difficile . Во всей документации, начиная с 4-го века, не было зафиксировано ни одного серьезного побочного эффекта от пересадки фекалий.

29/05/2015

Во время интервью руководителя отделения гастроэнтерологии медицинского центра Амстердама, профессора Кристиана Мальдера спросили о новшествах, которые произвели на него наибольшее впечатление. На это признанный эксперт мирового уровня ответил, что самым перспективным направлением гастроэнтерологии является развитие фекальной трансплантации

Поразительная эффективность

На сегодня во всем мире успешно выполнено более 5 тыс. процедур трансплантации фекальной микрофлоры (ТФМ). «Фекальная бактериотерапия» убедительно продемонстрировала свою эффективность при тяжелой рецидивирующей инфекции, вызванной Clostridium difficile (), синдроме раздраженного кишечника, неспецифическом язвенном колите и болезни Крона. Этот метод дает поразительные результаты, в 3–4 раза превышающие эффективность антибиотикотерапиии. Для проведения процедуры используют эндоскоп, через который в толстую кишку пациентов вводят гомогенизированный и отфильтрованный раствор, в состав которого входят теплая вода и 30–50 г фекалий, взятых от здоровых доноров. В некоторых случаях раствор вводят во время процедуры колоноскопии. В результате у 90% пациентов уже через 2 ч после трансплантации фекальной микрофлоры появился аппетит, в течение суток они ощутили значительное улучшение состояния, а через неделю чувствовали себя полностью здоровыми. При этом в течение 3 мес после такого метода лечения у них не развилось никаких осложнений или побочных эффектов.

Истоки фекалотерапии

Формально история фекальной трансплантации насчитывает уже более 1600 лет. Причем с помощью человеческих экскрементов лечили внушительный спектр болезней - от чумы и язвы до лихорадки и изъязвлений на гениталиях у детей. В IV в. н.э. в Древнем Китае применяли фекалии для лечения пищевых отравлений и диареи. В XVI в. Ли Ши-чжэнь лечил «болезни живота» с использованием «желтого супа» и «золотого сиропа», которые содержали свежие, сушеные или ферментированные фекалии. Рецепты отличались разнообразием: фекалии предлагали в виде золы, их «поджаривали», из них изготавливали «свежеотжатый сок». Бедуины в качестве лекарства от дизентерии использовали свежий верблюжий навоз. Как описано в древнем медицинском трактате, «светлый жидкий кал» помогал при глистах, поскольку «запах заставляет их выползти из всех отверстий тела и прекратить раздражение».

Вряд ли лечение экскрементами действительно является панацеей от всех бед, однако, как свидетельствуют результаты современных исследований, у фекалотерапии действительно есть научное обоснование. Наиболее ранняя научная статья, посвященная трансплантации фекальной микрофлоры, была опубликована в 1958 г. В ней были представлены результаты использования клизм с фекалиями для лечения пациентов с тяжелой или молниеносной формой псевдомембранозного колита. На сегодня поиск в PubMed по словосочетанию «fecal transplantation» выдает 1309 публикаций, а с использованием расширенного поиска количество научных статей о ТФМ превышает несколько тысяч.

Эстетичные и неэстетичные методы

Чаще всего фекальную микробиоту трансплантируют непосредственно в толстую кишку при помощи клизмы или с применением колоноскопа. Альтернативными путями служит введение через верхние отделы желудочно-кишечного тракта с помощью назогастрального или назоеюнального зонда. Некоторые полагают, что пероральные капсулы - это наиболее «эстетичный» и безопасный метод трансплантации, но пройдет еще немало времени, прежде чем пилюли с экскрементами станут обыденным делом. В попытках облагородить лечебное содержимое проводили исследование фекалий здоровых людей и выращивали в лабораторных условиях обнаруженные там организмы. Однако введение смесей «чистых и полезных» бактерий не принесло ожидаемых результатов. Очевидно, что дело не только в положительном эффекте восстановления микробиоты кишечника, но и в свойствах микробных экзометаболитов и других компонентов кишечного содержимого доноров.

А доноры кто?

Раньше считали, что лучшими донорами для трансплантации фекальной микрофлоры служат родственники пациента. Сейчас пришли к выводу, что наличие родственных связей не является обязательным условием донорства и наблюдается переход от концепции индивидуально подобранного пациентом донора к концепции «универсальных» доноров-волонтеров. Предполагается, что наиболее безопасным донором кишечной микрофлоры для больного является человек с такой же группой крови, схожими генетическими особенностями и образом жизни. Считается, что донор не должен разделять с пациентом жилое помещение, так как это может служить предпосылкой к формированию одинакового дефектного типа микрофлоры. Донор должен быть клинически здоров, иметь нормальный ежедневный стул и в течение последних 6 мес не принимать антибиотики. Примечательно, что в качестве доноров больше подходят не молодежь, а люди постарше, т.к. в зрелом возрасте уже точно можно определить, есть ли у человека избыточная масса тела или другая патология пищеварительного тракта. Если даже пациент в возрасте здоров, то его микробиом может и должен помочь другим людям.

Несмотря на солидную доказательную базу, метод фекальной трансплантации все еще относят к экспериментальным. Чтобы сделать процедуру отбора материала и трансплантации быстрее, дешевле, безопаснее и доступнее для врачей и пациентов, с 2012 г. в США работает первый банк фекалий - OpenBiome. Здесь за 250 долларов предоставляют дозированные материалы, соответствующим образом протестированные, отфильтрованные, замороженные и готовые к применению. Такой банк создан уже и в Нидерландах, а в недалеком будущем подобные учреждения появятся и в других странах

И даже аутоиммунные заболевания

Спектр применения фекальной трансплантации активно расширяется. Если ранее посредством пересадки кала предлагали лечить преимущественно заболевания пищеварительного тракта, то сейчас этот метод применяют также при аутоиммунных и неврологических заболеваниях. Появились работы, свидетельствующие об эффективности трансплантации фекальной микрофлоры при сахарном диабете, инсулинорезистентности, ожирении, рассеянном склерозе, паркинсонизме, ревматоидном артрите, идиопатической аутоиммунной пурпуре. В 2008 г. было обнаружено, что при заселении кишечника бактериями, вызывающими аутоиммунный процесс, происходит повреждение клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин, и может возникнуть сахарный диабет 1-го типа. В 2011 г. было наглядно продемонстрировано, что при замене бактериальной биоты у мышей, невосприимчивых к инсулину, на нормальную микрофлору у подопытных животных исчезали признаки сахарного диабета 2-го типа. Эти эксперименты в очередной раз доказали, насколько бактерии, заселяющие кишечник, влияют на иммунную систему организма. Согласно гипотезе Т. Бороди микроорганизмы выделяют антигены, которые попадают в кровяное русло и запускают иммунный ответ. В зависимости от индивидуальных особенностей человека такой иммунный ответ может повреждать собственные ткани и органы. После пересадки кишечной микробиоты отмечается улучшение состояния пациентов с паркинсонизмом, рассеянным склерозом, синдромом хронической усталости и ревматоидным артритом. Это может служить очередным доказательством аутоиммунной природы данных заболеваний.

Есть ли перспективы у трансплантации фекальной микрофлоры?

В последнее время резко возрос клинический интерес к исследованию роли нормальной и патогенной микрофлоры человека. Успехи в изучении биома кишечника человека и его влияния на процессы жизнедеятельности организма были признаны одним из десяти главных достижений науки за 2012 г. На ХХI Европейской объединенной гастроэнтерологической неделе метод фекальной трансплантации был представлен как одно из наиболее весомых достижений гастроэнтерологии в 2013 г. Несмотря на доказанную эффективность пересадки кишечной микрофлоры в лечении многих заболеваний, широкое медицинское сообщество пока не готово к внедрению трансплантации фекальной микрофлоры в рутинную клиническую практику. И уж тем более пациенты не горят желанием без крайней необходимости испытывать на себе новаторские методы лечения в силу естественного неприятия данной процедуры. Развитием и изучением метода фекальной трансплантации на сегодня занимаются только отдельные клиницисты.

Татьяна Кривомаз, канд. биол. наук

“Фармацевт Практик” #05′ 2015

Чаще всего с кишечными инфекциями борются с помощью антибактериальной терапии, но это не всегда дает нужный результат. Иногда будет эффективнее провести фекальную трансплантацию и ввести донорскую каловую массу в организм пациента. На первый взгляд фекалотерапия – это абсурдное «лекарство», которое содержит в себе целый рад полезных веществ, которые могут размножаться в кишечнике пациента:

• живые бактерии,
• грибки и бактериофаги,
• пребиотики для развития доброкачественных микробов,
• природные антибиотики и антитела,
• желчные кислоты, белки и многое другое.

Мировой опыт трансплантации кала

Все новое – это хорошо забытое старое. Так и данный вид терапии корнями уходит в Китай, где в III веке до нашей эры калом лечил от народ от диареи и отравления даосский алхимик Гэ Хун. Там же в VXIстолетии известный фармаколог Ли Шичжэнь применял свежий, сушеный и забродивший кал для лечения заболеваний брюшной полости.

Этот необычный метод пришел в Россию из США, где у людей еще более остро стоит проблема запоров и диареи – это стало национальной болезнью. Американские врачи за последние несколько лет научились пересаживать микрофлору кишечника здоровый людей пациентам, у которых проблемы со стулом. Процедура хорошо прижилась и отточилась опытом, её даже рекомендуют в Национальном Институте Здоровья США. Все это является весомым основанием для использования пересадки микробиоты в России.

Клинические исследования 2012 и 2013 годов на базах Больницы им. Генри Форда в США и Амстердамского университета показали удивительные результаты. 49 пациентов, заболевающих тяжелой формой рецидивирующей диареи, которую вызывает Clostridium Difficile, получили по 30-50 г специального фильтрованного раствора из здоровых фекалий в прямую кишку.

Результат не заставил себя долго ждать – спустя неделю 44 из 49 пациентов были абсолютно здоровы. Что же касаемо побочных эффектов – в течение трех месяцев после лечения их ни у кого не обнаружили.

В Амстердаме картина получилась похожей, но врачи также сравнили эффективность пересадки донорского кала с лечением антибиотиками. Результат превзошел все ожидания. 94% пациентов полностью выздоровели после первой процедуры. Группа больных, которым давали антибиотики (ванкомицин) показала результат всего в 27 %. Те, кому поправится не удалось добровольно пошли на процедуру и также поправились с 1-2 попыток.

Технология трансплантации кала

В первую очередь, доноров добровольцев отправляют на комплексное обследование. Если по его результатам вредоносных бактерий, ВИЧ инфекции, гепатита или других болезней не найдено, то производится забор каловой массы со здоровой микробиотой кишечника. После пересадки, бактерии донора начинают размножаться и устраняют дефицит микрофлоры у пациента. «Перезагрузка» кишечного микробиома происходит довольно быстро. Большинство пациентов исцеляются уже после первой процедуры.

Ученые уже разработали несколько способов трансплантации донорского кала в кишечник пациента. Среди них:

• Колоноскопия – капсула с биоматериалом доставляется в прямую кишку напрямую.
• Назогастральная интубация – через носовое отверстие капсула доставляется в малую кишку.
• Перорально – с помощью таблеток с замороженным калом.

Все виды препарата можно найти в специализированных банках фекалий, либо найти подходящего донора самостоятельно. Каждый из вариантов обладает как плюсами, так и минусами. Сделать правильный выбор помогут врачи.

Не в коем случае не пробуйте провести процедуру пересадки кала в домашних условиях. Ошибки могу привести к появлению более серьезный инфекционных заболеваний. Любое комплексное медицинское вмешательство – тем более экспериментальное – должно происходить под контролем специалистов.

Эффективность трансплантации фекалий

Статистика, о которой говорилось выше, показывает, что терапия дает почти 90% результат в лечении диареи, что в 3 раза лучше антибиотиков. Однако, в экспериментах с лечением язвенного колита терапия показала себя не лучше, чем антибиотики. Следует понимать, что успех лечения во многом зависит от индивидуальных особенностей пациента и от наличия/отсутствия бактериофагов, снижающих шансы на выздоровление.

Существует и обратная сторона опытов по пересадке кала при болезни. В первую очередь, это неприятные психологические ощущения. Также, по причине того, что это новый вид терапии, случаются казусы и побочные эффекты:

• Каловые массы могут попасть в дыхательные пути.
• Тошнота, рвота, боль в животе, вздутие.
• Высокая температура тела.
• Инфекционное заражение.

В практике пересадки микрофлоры кишечника был инцидент, когда пересадка кала вызвала у пациентки ожирение.

Такие варианты развития событий происходят из-за невнимательности при выборе донора, непереносимости процедуры пациентом или по причине несовершенства технического исполнения процедуры.

Такой список недостатков не очень внушителен в сравнении с предполагаемыми и доказанными положительными эффектами:

• 90% излечение энтероколита и хронических запоров.

В перспективе:

• лечение от ожирения,
• язвенного колита,
• болезни Крона,
• аутизма,
• сахарного диабета,
• рассеянного склероза.

Также, сели вам кажется, что процедура трансплантации фекальной микробиоты негигиенична, то вот медицинский факт: стерильность – это враг иммунитета человека. По статистике распространенности таких аутоиммунных заболеваний, как сахарный диабет I типа, рассеянный склероз и ревматоидный артрит наиболее распространены на Западе. Меньшая заболеваемость на Востоке отчасти обусловлена не такими высокими стандартами гигиены. Грубо говоря, чем больше грязи, тем развитей иммунитет.

Пересадка микробиоты в России

Изучением и развитием трансплантации кала в России занимаются ученые Новосибирского Центра Новых Медицинских Технологий.Следуя американским стандартам, ученые Академгородка практикуют пересадку кала при болезнях, излечение от которых доказано. Вот список показаний для лечения в ЦНМТ:

• псевдомембранозный колит, вызванный С.Difficile,
• раздраженный кишечник, сопровождающийся запорами и диареей,
• метаболический синдром,
• диарея, вызванная употреблением антибиотиков,
• Болезнь Крона и разновидности язвенного клита.

Важен тот факт, что пересадка кала в России, как и в остальном мире остается в статусе экспериментальной и может проводиться только по письменному согласию пациента. Стоимость на услугу колеблется от 27 до 80 тысяч рублей в зависимости от вида и тяжести заболевания. Выбора клиник для трансплантации фекальной микробиоты в России как такового нет. ЦНМТ пока что обладает монополией на исследования в данной области. Если в других клиниках вам будут предлагать лечение с помощью пересадки кала, убедитесь, что больница и врачи имеют лицензию на проведение процедуры. Будьте бдительны!

Перед проведением процеды необходимо изучить подробный список необходимых анализов, проверок и другой диагностики. Для лечения каждой болезни обязательно наличие всех этих пунктов в пакете медицинских услуг при калотерапии.

Берегите себя и будьте здоровы!

Взятые у доноров образцы кала разбавляются стерильной водой и исследуются на инфекции для последующей трансплантации. Иллюстрация с сайта healthcoachpenny.com.

Многочисленные исследования уже показали, что трансплантация фекальной микробиоты (Fecal Microbiota Transplantation, FMT) эффективна в лечении и предупреждении рецидивов кишечных инфекций, вызываемых бактериями Clostridium difficile , например, псевдомембранозного энтероколита. Это заболевание прямой кишки, часто возникающее при нарушении микрофлоры кишечника из-за приема антибиотиков, при котором наиболее часто наблюдается тяжелая диарея, тошнота и рвота.

Только в Соединенных Штатах антибиотикоустойчивые штаммы Clostridium difficile являются причиной примерно 250 тысяч госпитализаций и 14 тысяч смертей. В настоящее время при терапии этого заболевания применяются антибиотики метронидазол и ванкомицин; в тяжелых случаях приходится удалять пораженную часть кишечника оперативным путем. Учитывая, что антибиотики уничтожают также нормальную микрофлору кишечника, лечение ими этой инфекции может лишь ухудшить положение пациентов. Согласно данным исследований на животных, пересадка фекальных бактерий способна восстановить нормальную микрофлору кишечника на 90 %.

Данный метод лечения диареи уже более полувека известен по всему миру, существует около 500 научных публикаций, доказывающих его эффективность, однако оформленные по всем правилам клинические испытания метода FMT начались лишь недавно.

Средство от диареи, болезни Паркинсона и лишнего веса

В последние годы активно ведутся клинические исследования по трансплантации фекальной микробиоты. Так, в 2012 году исследователи из больницы имени Генри Форда исследование с участием 49 пациентов, страдавших от тяжелой рецидивирующей диареи, вызванной Clostridium difficile . Для проведения процедуры был использован эндоскоп, через который в толстую кишку пациентов вводился гомогенизированный и отфильтрованный раствор, в состав которого входила теплая вода и от 30 до 50 граммов фекалий, взятых от здоровоых доноров. В некоторых случаях раствор вводился во время процедуры колоноскопии.

В результате у 90 % пациентов уже через два часа после процедуры появился аппетит, в течение суток они почувствовали значительное улучшение состояния, а через неделю они чувствовали себя полностью здоровыми. При этом в течение трех месяцев после терапии у них не развилось никаких осложнений или побочных эффектов такого метода лечения.

Другое исследование, в прошлом году учеными из Амстердамского университета, показало, что трансплантация кала в желудочно-кишечный тракт оказалась в три-четыре раза эффективнее антибиотиков. По данным статьи, опубликованной в журнале New England Journal of Medicine , первоначально исследователи планировали рекрутировать для участия в испытаниях 120 пациентов, но в итоге приняли решение остановить испытания ввиду очевидной разницы в состоянии здоровья обеих групп волонтеров. Из 16 членов группы, получавшей пересадку кала, 13 полностью выздоровели после первой же процедуры, еще двое - после второй (94 %), в то время, как из 26 пациентов, получавших ванкомицин, поправились только семеро (27 %). Остальные члены этой группы сами попросили врачей провести им такую же процедуру и выздоровели после одной-двух инфузий.

Также в феврале этого года в США первый в мире банк фекальных образцов для лечения пациентов, страдающих от тяжелой формы рецидивирующей диареи, вызванной антибиотикоустойчивым штаммом бактерии Clostridium difficile .

Помимо лечения кишечных инфекций, пересадка фекальных бактерий от доноров способна помочь лишний вес, сообщается в статье, опубликованной в журнале Science Translational Medicine . Исследователи надеются в ходе дальнейших экспериментов определить механизм влияния бактерий на процесс похудения и, возможно, предложить новый, безоперационный способ снижения веса.

Несколько лет назад австралийские ученые лечить пациентов, страдающих одновременно болезнью Паркинсона и запорами, с помощью пересадки кала. Как показали результаты исследования, благодаря экспериментальной терапии у пациентов уменьшилась выраженность симптомов основного заболевания, в том числе паркинсонизма, рассеянного склероза, ревматоидного артрита и синдрома хронической усталости.

Согласно гипотезе ученых, при нарушении состава микрофлоры в кровоток попадают различные антигены. Они вызывают избыточную реакцию иммунитета, что оказывает влияние на развитие паркинсонизма и аутоиммунных заболеваний. Эти предположения подтверждают и другие исследования. В частности, по данным голландских специалистов, пересадка кала повышает чувствительность к инсулину у больных с метаболическим синдромом.

Научный прогресс: фекалии в капсулах

Существующие методы трансплантации фекальной микробиоты - пересадка фекалий, взятых от здоровых доноров, через колоноскоп, назогастральный зонд или клизму - имеют потенциальный риск повреждения желудочно-кишечного тракта и несут пациентам определенный дискомфорт.

Поэтому американские ученые пероральный способ трансплантации кала (через рот) при лечении кишечных инфекций. Результаты исследования, опубликованные в журнале JAMA , показали, что прием замороженных фекалий в капсулах столь же эффективен и безопасен в борьбе с вызываемой бактерией Clostridium difficile диареей, как и инфузии фекалий через колоноскоп или назогастральный зонд.

Новый подход заключается в следующем: фекалии здоровых доноров замораживают, затем полученную из них смесь кишечных бактерий и фасуют в кислотоустойчивые капсулы, предназначенные для перорального приема. Предварительно проводится лабораторный анализ образцов фекалий на различные инфекции и аллергены.

В пилотном исследовании приняли участие 20 человек в возрасте от 11 до 84 лет с кишечной инфекцией, вызванной C . difficile . В течение двух дней каждый испытуемый принимал по 15 капсул с фекальным содержимым. У 14 человек экспериментальная терапия привела к полному исчезновению симптомов заболевания после единичного двухдневного курса. Остальным шести участникам исследования провели повторный курс лечения, после которого состояние пациентов также нормализовалось. В ходе испытания никаких побочных эффектов препарата отмечено не было.

Как отмечают авторы исследования, у пациентов, которым понадобился повторный курс терапии, исходное состояние здоровья было хуже, чем у остальных больных. «Полученные предварительные данные указывают на безопасность и эффективность нового подхода», - отметили исследователи. - Теперь мы можем провести более крупные и масштабные исследования для подтверждения этих данных и выявления наиболее эффективно действующих бактериальных смесей для перорального введения».

Colleen R.Kelly, Stacy Kahn, Purna Kashyap, Loren Laine, David Rubin,Ashish Atreia, Thomas Moore, Gary Wu Gastroenerology journal. Vol. 149, Issue 1, p. 223-237, 2015

Известно, что микробиота кишки эволюционирует совместно с человечеством на протяжении тысячелетий и является неотъемлемой частью человеческой физиологии, играющей существенную роль в метаболизме, функционировании иммунной системы и поддержании кишечного гомеостаза. Фекальная трансплантация (трансплантация фекальной микробиоты - ТФМ) представляет собой введение фекального материала, содержащего дистальную кишечную микробиоту, от здорового человека (донора) пациенту с заболеванием или состоянием, связанным с дисбиозом или нарушением состава нормальной микрофлоры кишки. Целью ТФМ является лечение заболеваний путем восстановления филогенетического разнообразия и состава микрофлоры характерной, здоровым людям. В течение последних 2-3 лет ТФМ активно привлекает внимание исследователей. Большое количество докладов, ретроспективных исследований и простых контролируемых рандомизированных исследований доказали преимущество ТФМ для пациентов с тяжелой или рецидивирующей формой Clostridium difficile - инфекции с уровнем излечения достигающей 100%, со средним уровнем выздоровления 87-90%. Количество описанных случаев ТФМ в мире на сегодняшний день составляет более 500 случаев. Более того, длительное сохранение микробного спектра у пациента схожего с донорским после ТФМ способствовало появлению предположений о том, что ТФМ, в конечном счете, может доказать свое преимущество и при других состояниях, связанных с дисбиозом, таких как, воспалительные заболевания кишечника, метаболический синдром и другое. Представленная статья посвящена ТФМ, методологии и потенциальным механизмам влияния на Cl.difficile-инфекцию и другие заболевания. Также представлены данные, включающие обзор реальных и теоретических рисков данной процедуры. Кроме этого, в рамках статьи обсуждаются перспективы микробной терапии и вопросы формирования протоколов и рекомендаций в этом быстроразвивающемся направлении.

История ТФМ

Фекальная трансплантация берет свое начало в 4 веке в Китае, где использовалась фекальная оральная суспензия для лечения пищевых отравлений и тяжелых форм диареи, а с 17 века широко используется в ветеринарии для лечения патологий рубца (желудка жвачных животных). Также встречались эпизодические доклады в наше время об использовании фекалий родителей для лечения антибиотик-ассоциированной диареи у детей. На эти сообщения стали обращать больше внимания только после публикации Бена Айсемана, американского хирурга, опубликовавшего работу в 1958г., описывающую четырех пациентов, заболевших псевдомембранозным колитом. Многие годы терапия ТФМ использовалась очень редко, если вообще не была забыта. Первая научная публикация, подтверждающая вылечивание Cl. difficile-инфекции с помощью ТФМ появилась в 1983 году. С тех пор растущее количество серий случаев и простых слепых рандомизированных контролируемых исследований, описывающих успешное введение донорского стула с помощью различных манипуляций, преимущественно в терапии рецидивирующей или резистентной к обычным способам лечения Cl.difficile-инфекции. Было отмечено также, что ТФМ дает возможность для применения технологически несложных и сравнительно не дорогих методов лечения этой сложной нозологической единицы. Несмотря на накопленный обширный положительный опыт, данные сотен опубликованных случаев, ТФМ в настоящее время не является общераспространенной методикой. Высокая эффективность ТФМ в лечении Cl.difficile-инфекции, а также случаи, описывающие положительный результат использования ТФМ в лечении других кишечных расстройств, привели к росту интереса к использованию ТФМ для лечения других состояний, связанных с дисбиозом, таких как метаболический синдром, ожирение, пищевые аллергии, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженной толстой кишки. В настоящее время в ходу клинические исследования, посвященные данным вопросам.

Основные принципы и методы лечения

Показания
В 2010 году члены различных специализированных медицинских ассоциаций, интересующиеся ТФМ, сформировали рабочую группу с целью выработки рекомендаций по использованию ТФМ для практикующих врачей. Были сформулированы следующие показания к ТФМ:

1. Рецидивирующая Cl.difficile-инфекция
   1. три или более эпизода CL.difficile-инфекции от легкой до средней степени тяжести и отсутствие реакции на 6-8 недельный курс ванкомицина с постепенным снижением дозы с/без использования альтернативных антибактериальных средств (рифаксимин, нитазоксанид, фидаксомицин).
   2. как минимум наличие двух эпизодов тяжелой Cl.difficile-инфекции, требующей госпитализации.
2. Cl.difficile-инфекция средней степени тяжести с отсутствием реакции на стандартную терапию (ванкомицин или фидаксомицин) в течение 1 недели и, возможно;
3. Тяжелая (в том числе фульминантная) Cl.difficile-инфекция с отсутствием реакции на стандартную терапию в течение 48 часов.

В рекомендациях от 2013 года по лечению Cl.difficile-инфекции американского колледжа гастроэнтерологии было обозначено, что ТФМ является терапевтической альтернативой для рецидивирующих случаев, при которых использовалась схема с постепенным снижением дозы ванкомицина. Имеющиеся доказательные данные не позволяют однозначно рекомендовать ТФМ для лечения тяжелых и осложненных форм (например, токсический мегаколон), хотя несколько опубликованных работ представляют ТФМ как безопасную и эффективную терапию даже для больных в критическом состоянии. Конечно, пациенты с тяжелой формой Cl.difficile -инфекции находятся имеют больший риск неблагоприятного исхода, и, соответственно, решение о проведении ТФМ в противовес операции или другим видам воздействия должны приниматься с осторожностью.

Выбор донора
Донором может быть половой партнер, друг или волонтер, старше 18 лет. Хотя дети также могут выступать донорами с согласия родителей и одобрения самого ребенка. В то же время, любой донор считается оптимальным, который подходит по результатам лабораторных исследований, данных медицинского анамнеза и не имеет специфических критериев исключения. При выборе донора необходимо учитывать все преимущества и недостатки. Половые партнеры (например, супруги) имеют преимущество в общности факторов риска окружающей среды, что значительно снижает риск передачи инфекционного агента. Преимущество родственника по материнской линии в качестве донора состоит в схожести характеристик с реципиентом внутрикишечной микробиоты. Также, можно предположить, что мужчины более предпочтительны в роли донора, потому что женский пол чаще ассоциируется с аутоимунными заболеваниями кишки и синдромом раздраженной кишки. Некоторые врачи считают, что возраст и половые признаки могут быть преимуществом, хотя в отношении этого нет никаких доказательств. И, наконец, преимущество могут иметь неродственные, здоровые, но тщательно обследованные доноры, особенно в тех случаях, когда ТФМ применяется для лечения заболеваний, в которых генетическая предрасположенность имеет первоочередное значение как, например, в случае воспалительных заболеваний кишечника. Наличие здорового и предварительно тщательного обследованного донора может значительно способствовать успешному проведению ТФМ. Неродственный донор может быть даже предпочтительнее, так как член семьи может быть вынужден выступать донором и будет отрицать соответствующие факторы риска. Более того, в связи с возникающими предположениями о том, что внутрикишечная микрофлора может быть потенциально вовлечена в патогенез системных заболеваний, тщательно обследованный здоровый волонтер может иметь ряд преимуществ. Пересадка микробиоты от такого донора, позволяет минимизировать риски приобретения патологического состояния реципиентом, что особенно важно в случае, если пациент молод.

Скрининг донора
Потенциальные доноры должны быть тщательно обследованы на инфекционные заболевания. Необходимо выявлять факторы повышающие риск инфицирования (например, употребления наркотиков). Предлагается использовать анкету донора, которая напоминает форму протокола для донора крови. Кроме этого, донор не должен иметь каких-либо заболеваний или патологических состояний, которые могут теоретически передаваться со стулом. Доноры, подходящие по критериям проходят серологическое исследование и сдают анализ кала на определение инфекционных агентов, предпочтительно в пределах 4 недель до донорства. Как минимум, донор должен пройти обследования, перечисленные в первых двух колонках табл.1. Дополнительное обследование должно проводиться в определенных клинических случаях как, например, в случае, если реципиент имеет пониженный иммунный статус или в других ситуациях, когда донор может быть потенциальным источником заражения.

Критерии исключения донора:

• История лечения антибиотиками в течение 3 месяцев до донорства.
• История желудочно-кишечных заболеваний, включая воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, хронический запор, злокачественная опухоль ЖКТ и хирургическое вмешательство на органах ЖКТ.
• История аутоиммунного или атопического заболевания или продолжающаяся иммуномодулирующая терапия.
• История синдрома хронической боли (фибромиалгия, синдром хронической усталости) или патологические неврологические состояния, и состояния, связанные с нарушением неврологического развития.
• Метаболический синдром, ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2) или истощение.
• Наличие злокачественных заболеваний или продолжающееся противоопухолевое лечение.

Подготовка материал и методы исследования
Материал должен быть растворен и гомогенизирован в форму, подходящую для введения. Различные исследования не показывают значительную разницу в успешности проведения ТФМ, если стул смешан с водой, молоком или соляным раствором (стерильным, безмикробном), хотя предполагается, что соляной раствор меньше влияет на микробиоту донорского образца. Затем донорский образец гомогенизируется (с использованием блендера, вручную и т.д.) и, при необходимости, фильтруется (напр. сетка, кофейный фильтр и т.д.). Данный переработанный образец помещается либо напрямую в ЖКТ, либо выжимается, помещается в желатиновые капсулы и проглатывается. Также существует практика замораживания фекальной микробиоты, которая в дальнейшем размораживается для использования. Также как, и при подготовке стула, по поводу способа введения материала нет определенного мнения. Материал может вводиться в верхние отделы ЖКТ (эндоскопия, назогастральные/назоинтестинальные трубки или прием капсул), в проксимальные отделы толстой кишки через колоноскоп, дистальные отделы толстой кишки с помощью клизмы, ректальной трубки, ректоскопа, или может использоваться комбинированный метод введения. Назогастральный или назоинтестинальный способ некомфортен и менее привлекателен для пациента. Может потребоваться рентгенологическое исследование для подтверждения корректной установки трубки. Эти манипуляции могут вызывать тошноту и затруднение дыхания. Клизма - сравнительно недорогой метод и имеет меньший риск, но у некоторых пациентов возникают сложности при удержании донорского материала, что требует несколько введений. Эндоскопический способ (колоноскопия) введения достаточно хорошо переносится и имеет преимущество в том, что позволяет обследовать слизистую толстой кишки и исключить патологию слизистой (ВЗК, Cl.difficile-инфекцию). Эндоскопический метод повышает риск процедуры и увеличивает стоимость процедуры. При этом в целом ТФМ не является очень дорогой процедурой (меньшая стоимость при большей эффективности). ТФМ эффективна во всех представленных вариантах, а более предпочтительный метод зависит от клинической ситуации. Менее инвазивные методы такие, как клизма или назоинтестинальная инфузия, могут быть более безопасны для ослабленного или тяжелобольного пациента. Кишечная непроходимость является противопоказанием для введения материала в верхние отделы ЖКТ.

Эффективность лечения Cl.difficile-инфекции
Результаты ТФМ изучались у молодых и пожилых пациентов с низкой частотой сопутствующих заболеваний, в том числе иммуносупрессивных состояний. Процедуры были проведены без осложнений, с высокой эффективностью и с хорошей переносимостью пациентами. Окончательная роль ТФМ в лечении Cl.difficile-инфекции в различных ситуациях пока не ясна, хотя в настоящее время известно о большом количестве случаев пересадки. ТФМ продемонстрировала быстрый ответ на терапию с уровнем излечения около 90%. Отсутствие положительной реакции не зависело от метода введения. Общий опыт складывался на данных докладов о серии случаев. К настоящему моменту было только одно простое рандомизированное контролируемое исследование. Это исследование, проведенное в Нидерландах, продемонстрировало успешную эффективную дуоденальную инфузию донорского кала в лечении Cl.difficile-инфекции в 81%, по сравнению с 31% эффективности при стандартном оральном применении ванкомицина. Кроме этого, ТФМ оказалась безопасной, без каких-либо выраженных побочных эффектов. Cammarota et al. было заявлено, что использование способа введения материала в толстую кишку (колоноскопия, клизма) привело к более высоким результатам, чем введение в верхние отделы ЖКТ (гастроскопия, назогастральные и назоинтестинальные трубки) (84%-93 и 81%-86, соответственно). Впрочем, более тщательное изучение методов введения не показало большой разницы. Группа по изучению проблемы в общей клинике Массачусетса оценили эффективность введения фекального материала здорового донора в виде 15 замороженных таблеток per os на протяжении 2 дней пациентам с рецидивирующей C difficile-инфекцией. Был достигнут уровень эффективности 90%, что сделало оральное введение альтернативой введению кала эндоскопическим методом, что значительно снизило стоимость и возможные осложнения.

Механизмы действия
Cl.difficile - это условно-патогенный организм, который вызывает заболевание у людей на фоне подавления собственной нормальной микрофлоры, обычно при применении антибиотиков. Более того, исследования показали, что пациенты с рецидивирующей Cl. difficile-инфекцией лишены тех типов бактерии, которые обычно доминирует в толстой кишке (рис.1). ТФМ является самым эффективным лечением рецидивирующей C difficile-инфекции, хотя точные механизмы данного эффекта до сих пор изучаются.

Основным фактором риска для развития Cl.difficile-инфекции является прием антибиотиков, хотя инфекция развивается далеко не у всех пациентов, принимающих антибиотики. Прием антибиотиков приводит к подавлению собственной нормальной микрофлоры кишечника. Ранее проведенное исследование, изучавшее влияние антибиотиков на функцию микробиоты толстой кишки, показало снижение уробилиногена и фекальной трипсиновой активности, а также уменьшение конверсии холестерина в копростерин после лечения антибиотиками. Интересно, что эти изменения начались после фекальной трансплантации от здорового человека с повышенным проявлением уробилиногена и копростерина. Dethlefsen et al. исследовал влияние ципрофлоксацина на три показателя и обнаружил сокращение микробного таксономического многообразия, количественного состава флоры и равномерности распределения, хотя эти показатели отличались у каждого пациента. Более поздние эксперименты на мышах, которым вводили цефоперазон, продемонстрировали, что лечение антибиотиком меняет фекальный метаболизм, связанный с изменением функций микробиоты. У мышей было отмечено увеличение уровня первичной желчной кислоты, увеличение уровней сахарного спирта маннита и сорбитола, снижение уровней коротко -, средне- и длинноцепочечных жирных кислот, увеличение уровней аминокислот, таких как глицин, пролин, цистеин и изолейцин. Все эти изменения способствуют росту Cl.difficile. Различия в уровне заболеваемости Cl.difficile-инфекции после применения антибиотиков может быть связана с индивидуальным действием антибиотика на микробиоту, с особенностями пациента и с типом антибиотика. Хотя антибиотики являются главным фактором риска для Cl.difficile-инфекции, развитие инфекции возможно и без их назначения. В настоящее время имеется недостаточно информации о микробиоте кишечника, но можно предположить, что кроме особенностей хозяина, диеты и условий окружающей среды, нарушение функции ЖКТ в целом может снижать микробное многообразие кишечника, менять микробную функцию, способствуя росту Cl.difficile. В будущем можно будет определить таксономические изменения, возникающие после ТФМ, чтобы лучше понимать, как трансплантат влияет на микробную экологию толстой кишки. Как оказалось, ТФМ способствует длительной колонизации слизистой новыми видами донорских бактерий, а также увеличению численности имевшихся ранее в небольших количествах нормальных видов. Механизмы, определяющие снижение активности Cl.difficile после ТФМ все еще остаются не полностью изученными, но определенно включают в себя исключение ниш для возбудителей, борьбу за нутриенты, создание среды, не способствующей росту патогенов, способность здоровой кишечной микробиоты вырабатывать вещества, тормозящие рост Cl.difficile, а также повышение производства вторичных желчных кислот. Важным фактором, определяющим успех фекальной трансплантации, является восстановление микробного многообразия после лечения. Кроме этого, изменения в структуре микробного сообщества, такие как, восстановление основных видов Firmicutes and Bacteroidetes со снижением количества Proteobacteria, способствуют вытеснению Cl.difficile. Снижение количественно содержания Lachnospiraceae ассоциируется с тяжелыми формами Cl. difficile-инфекций. Введение раствора, содержащего Lachnospiraceae, применялось для лечения инфекции у мышей. Более того, после успешной ТФМ восстанавливается количество Lachnospiraceae и других бутират-продуцирующих микроорганизмов, что играет ключевую роль в вытеснении Cl.difficile. Bacillus thuringiensis продуцирует бактериоцин, турицин CD c узко направленной активностью против грамположительных бактерий, включая Cl. Difficile. Содержание желчных кислот может значительно воздействовать на рост Cl.difficile. Первичная желчная кислота (таурохолат) способствует прорастанию спор Cl.difficile. Weingarden et al. указал на увеличение содержания вторичных желчных кислот в кале после проведения ТФМ. Более поздние исследования Buffie et al. доказали, что введение Clostridium scindens, содержащей ген, кодирующий 7-гидроксистероиддегидрогеназу необходимую для синтеза вторичных желчных кислот, облегчает течение Cl.difficile-инфекции у мышей.

ТФМ при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК)

Несмотря на то, что микробная составляющая воспалительных заболеваний кишечника намного сложнее и разнообразнее рецидивирующей Cl.difficile-инфекции, лечение ВЗК, основанных на воздействии на микробиом кишки, представляет собой обширную область для исследования. В 1900-е гг. было установлено, что бактерии играют важнейшую роль при колитах. Спустя век исследований и развития науки мы только начинаем понимать микробиологическую основу ВЗК и необходимость ТФМ и других микробиологических видов лечения. Современные молекулярные технологии показали основные различия микробного спектра и функционирования микробиома у пациентов с ВЗК. Дисбиоз характеризуется снижением многообразия видов, при этом отмечается значительное снижение содержания бактероидов и бактерий группы Lachnospiraceae, повышением содержания протеобактерий и актинобактерий. Исследования также показали снижение концентрации Faecalibacterium prausnitzii, роль которой отмечается в противовоспалительном действии при болезни Крона. ТФМ отражает подход ненаправленной модуляции дисбиоза при ВЗК. Недавний систематический обзор и метаанализ 18 исследований, в которые вошли 122 пациента пациентами с ВЗК, прошедшими ТФМ, продемонстрировали уровень ремиссии 45%. Хотя уровень понизился до 36,2%, когда данные серий случаев были исключены. Суммарные результаты в достижении клинической ремиссии были выше у молодых пациентов (7-20 лет) и пациентов с болезнью Крона в 64,1% и 60,5% соответственно. Данное исследование также показало, что, несмотря на то, что ТФМ не имеет серьёзных побочных эффектов, у ряда пациентов наблюдались повышение температуры тела, озноб, желудочно-кишечные симптомы: метеоризм, тошнота, диарея и повышение болевой чувствительности в области живота. У некоторых пациентов с язвенным колитом ухудшилось состояние после одного сеанса ТФМ. Кроме этого, были представлены случаи обострения язвенного колита и болезни Крона после ТФМ, что породило множество вопросов о безопасности и риске ухудшения состояния. Также недавно было проведено два плацебо-контролируемых исследования. В исследовании Moayyedi et al. 75 пациентов с активным язвенным колитом были рандомизированы по недельной ТФМ и 6 недельном введении водяной клизмы. Была отмечена статистически значимая разница между двумя группами. Ремиссия (по шкале Майо <3 и полное заживление слизистой) была достигнута у 24% пациентов в группе ТФМ и 5% пациентов в группе плацебо. У пациентов в группе ТКФ было отмечено больше микробное разнообразие после лечения. В следующем исследовании, проведенном в Амстердаме, участвовало 50 рандомизированных пациентов с легкой и среднетяжелой формой язвенного колита, которым через назодуоденальный зонд вводился донорский кал и аутогенный фекальный трансплантат. ТФМ была проведена в начале исследования и спустя 3 недели. Только 37 пациентов дошли до первичной конечной точки исследования (эндоскопическая ремиссия по шкале Майо на 12 неделе). В уровне клинических и эндоскопических ремиссии между двумя группами значимых различий выявлено не было. Вероятно, данное исследование не было достаточно объемным для выявления достоверных различий. Первоначальных результатов оказалось недостаточно для утверждения того, что ТФМ или воздействие другими компонентами кишечной микрофлоры необходимы для лечения ВЗК. Множество факторов влияет на конечный результат, включая форму ВЗК, вариабельность состава донорского материала, дозу материала и частоту проведения ТФМ и сопутствующей терапии. В будущем, возможно, ТФМ будет заменена специальными манипуляциями и/или селективной трансплантацией определенных микробных спектров, помогающих восстановить нормальную микробиоту кишечника, что в свою очередь положительно повлияет на течение ВЗК.

Ожирение
Ожирение представляет собой глобальную эпидемию. Отсутствие эффективной, нехирургической терапии привело к необходимости исследования факторов, способствующих развитию ожирения. Существует несколько фактов о роли микробиоты толстой кишки в развитии ожирении. Было доказано наличие существенных различий кишечной микробиоты у худых и полных людей. Пересадка кишечной микробиоты от худых к полным исследуемым типам может суммировать метаболический фенотип у стерильных мышей. На животных моделях доказано, что применение антибиотиков на ранних сроках жизни предрасполагает к развитию ожирения. Пересадка кишечной микробиоты после наложения обходного анастомоза желудка по Ру стерильным мышам приводит к потере веса, в отличие от случаев пересадки микробиоты после ложной (плацебо) операции. Точные механизмы влияния кишечной микробиоты на развитие ожирение остаются до конца не определенными, хотя последние данные позволяют получить важную информацию. Кишечная микробиота может ферментировать диетарный углевод и обеспечивать хозяина дополнительной энергий за счет синтеза короткоцепочечных жирных кислот. Однако известно, что микробиота мышей с пониженным весом производит большее количество короктоцепочечных жирных кислот, чем у мышей с ожирением, поэтому можно предположить, что причиной лишнего веса является не только дополнительный синтез энергоемких молекул, но влияние нейрогормональной системы ЖКТ, которая может менять расход энергии, и механизмов, связанных с формированием чувства голода. Недавнее двойное слепое, рандомизирвоанное, контролируемое исследование продемонстрировало, что после пересадки микробиоты кишки от худых субъектов полным происходит повышение инсулиночувствительности и увеличивается разнообразие кишечной микробиоты на фоне повышения выработки бутирата. Экспериментальное исследование указывает направление для дальней работы с использованием фекального трансплантата или определенного микробного сообщества для лечения ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета.

Синдром раздраженного кишечника (СРК)
Синдром раздраженного кишечника - одно из самых распространенных хронических заболеваний органов ЖКТ, которым страдает около 20% Северной Америки. Патофизиология симптомов СРК еще до конца не изучена, но известно, что в патогенез вовлечены центральный и периферический механизмы. Некоторые исследования демонстрируют значительные изменения в кишечном микробиоме у пациентов с СРК. Эти изменения, скорее всего, связаны с гетерогенным изучением и с различием методологий подготовки образца и проведения тестов. Выявленное снижение микробного разнообразия при СРК напоминает подобные изменения при ВЗК, ожирении и Cl.difficile-инфекции. Последние исследования предполагают, что изменения в кишечной микробиоте могут быть ответственными за механизмы, которые лежат в основе СРК: висцеральная гиперчувствительность, нарушение барьерной функции, изменение моторики кишки, изменения связи кишечник-мозг. Таким образом, микробиота кишки является предметом пристального изучения с целью оптимизации лечения функциональных нарушений таких как, СРК, учитывая разнообразных схем лечения, используемых в настоящее время: пребиотики, пробиотики, диета, антибиотики и др. Многие исследования показывают наличие положительной динамики у пациентов с СРК после проведения ТФМ. Например, в одном из исследований, у 90% пациентов после ТФМ было отмечено улучшение в плане нормализации дефекаций, снижении метеоризма. У 60% пациентов отмечен долгосрочный результат от 9 до 19 месяцев. Несмотря на то, что эти исследования воодушевляют, необходимо помнить, что представленные данные взяты из нескольких неконтролируемых исследований с вероятностью статистической погрешности. Для определения роли ТФМ и других видов бактериотерапии в лечении СРК необходимо проведение качественных, контролируемых, рандомизированных исследований.

Другие показания для ТФМ
В дополнение к описанным выше заболеваниям, активно проводятся исследования, в рамках которых оценивается возможность использования ТФМ при других заболеваниях: метаболическом синдроме, сахарном диабете II типа, жировом гепатозе, инфекции с мультирезистентными возбудителями, печеночной энцефалопатии, аллергических заболеваний у детей. Например, в университете Калифорнии, Сан-Франциско, проводится набор пациентов с ВИЧ-инфекцией на антиретровирусной терапии в исследование для оценки влияния трансплантации микробиоты на иммунные реакции и изменение биомаркеров воспаления.

Безопасность ТФМ
ТФМ была адаптирована для лечения Cl.difficile-инфекции до окончания крупных качественных исследований, поэтому сложно достоверно судить о наличии побочных действий. Потенциальные побочные явления можно поделить по категориям: краткосрочные и долгосрочные; краткосрочные можно также разделить на те, которые связаны непосредственно с методикой введения (колоноскопия, седация) и те, которые непосредственно связаны с пересадкой флоры. Краткосрочные побочные эффекты больше связаны с ТФМ, особенно у пациентов с рецидивирующей Cl.difficile-инфекцией. На эти выводы стоит обращать внимание, помня о том, что первичные данные получены из ретроспективных исследований. Также недостаточно информации предоставлено относительно долгосрочной безопасности ФТМ. Представлены результаты исследований, включавших серии случаев более 5 пациентов с Cl.difficile-инфекцией (табл.2).

Таблица 2

α - пациенты со ослабленным иммунитетом (например, иммуносупресивная терапия при ВЗК, трансплантация органов, противоопухолевое лечение)

Краткосрочные побочные эффекты
Среди невыраженных однотипных реакции, которые могут возникать сразу после ТФМ, выделяют: дискомфорт в желудке, отрыжку, метеоризм, диарею, запор, урчание в животе и временное повышение температуры. Влияние метода введения на развитие симптомов после ТФМ не доказано. Имеется только одно рандомизированное контролируемое исследование, позволяющее сравнить опытную и контрольную группы. Среди 16 пациентов после ТФМ с помощью дуоденальной диффузии и промыванием желудка, у 15 пациентов наблюдалась диарея, у 5 - колики в животе, у 3 - отрыжка и у 1 - тошнота. Данные симптомы, которые наблюдались в течение 3 часов, не были зафиксированы в контрольной группе, которым делали только промывание желудка. Большинство серьезных побочных эффектов связано с процедурой введения. Это могут быть осложнения от эндоскопии: перфорация и кровотечение; осложнения, связанные с седацией: аспирация содержимого желудка. Также не нужно исключать возможность передачи кишечных патогенов. Один центр зафиксировал два случая развития норовирусной инфекции через 2 и 12 дней после ТФМ. Было предположение, что один случай связан с инфицированием от сотрудника при выполнении самой процедуры. Второй случай относился к внешнему воздействию в интервале между ТФМ и появлением симптомов. Зафиксирован одни случай развития повышения температуры тела на фоне бактериемии (E.coli) в течении 24 часов после ТФМ с помощью колоноскопа у пациента с ВЗК. Ранее у пациента было отмечено несколько случаев бактериемии, последний - за 9 месяцев до ТФМ. Связь остальных серьезных побочных эффектов (перитонит у пациента, проходящего перитональный диализ, пневмонии, обострения ВЗК) с ТФМ не доказана. В попытке подсчитать количество случаев побочных действий ТФМ, Kelly et al. опубликовала ретроспективный анализ проведения процедуры пациентам со сниженным иммунным статусом, прошедших ТФМ для лечения Cl.difficile инфекции. Причины ослабления иммунитета были различны (ВЗК, состояния после трансплантации паренхиматозных органов и химиотерапии по поводу опухолей). Интересно, что у этих пациентов не наблюдалось инфекционных осложнений, связанных с ТФМ. Тем не менее, отмечено два летальных исхода в результате аспирации во время процедуры проведения ТФМ. Одна пациентка умерла через 13 дней после ТФМ вследствие тяжелой пневмонии, по поводу чего она проходила антибиотикотерапию до и после ТФМ. Очевидно, что эта смерть не связана с ТФМ. У 17% пациентов отмечено обострение ВЗК после ТФМ.

Потенциальные долгосрочные побочные эффекты
Основные риски связаны с передачей инфекционного агента во время ТФМ, либо с развитием заболевания/состояний, связанных с изменением состава кишечной микрофлоры. Теоретически возможность передачи неизвестного инфекционного агента маловероятна, также, как вирусного гепатита С или ВИЧ-инфекции. Больший теоретический риск представляет собой передача хронического заболевания, основанного на изменениях в кишечной микробиоте. Существуют данные о связи кишечной флоры и таких заболеваний как, ожирение, диабет, атеросклероз, ВЗК, рак толстой кишки, неалкогольный жировой гепатоз, СРК, астма, аутизм. Как упоминалось ранее в примере с грызунами, в результате трансплантации фекальной микробиоты может также передаваться фенотип ожирения. ТФМ от худых субъектов толстым с метаболическим синдромом приводила к повышению инсулиновой чувствительности. Относительно атеросклероза, производство проатерогенного метаболита триметиламин N-оксида зависит от кишечной микробиоты и повышенние уровня этого метаболита связано с риском сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, существует обоснованное опасение относительно долгосрочных рисков. Клиническое наблюдение за пациента на протяжении многих лет в сочетании с анализами консервированных образцов донора и пациента необходимо для дальнейшего определения рисков передачи хронических заболеваний.

Ожидания пациентов.
Пациентам с рецидивирующей Cl.difficile-инфекцией необходимо лечение и нередко они обращаются за помощью в различные интернет сообщества. Многие вынуждены преодолевать большие расстояния до центров, где выполняется ТФМ. Некоторые из них даже прибегают к выполнению домашней клизмы донорской стула, если они не в состоянии найти врача, который готов или способен выполнить ТФМ. На самом деле, видео на YouTube с описанием самостоятельного проведения ТФМ было просмотрено более 45000 раз. Исследования по поводу ожиданий пациентов относительно ТФМ показали, что пациенты считают этот метод дискомфортным, но пока готовы рассматривать его в качестве лечения, особенно если он рекомендован их лечащим врачом. Эта готовность пациентов пройти лечение никак не зависит от их предыдущего опыта ТФМ или характера заболевания (Cl.difficile-инфекция, язвенный колит или здоровые пациенты). Например, при опросе здоровых пациентов, которым были предложены гипотетические сценарии вариантов лечения рецидивирующей Cl.difficile-инфекции, 81% пациентов выбрали методику ТФМ. Аналогично, опрос пациентов с язвенным колитом в одном специализированном показал, что подавляющее большинство из них заинтересовались или были готовы рассмотреть метод ТФМ в качестве лечения. Пациенты, которые были госпитализированы, в большей степени были готовы на проведение ТФМ (55% против 34%, р = 0,035), что указывает на соответствующую оценку пациентами риска и пользы этой методики. Исследователи полагают, что такой интерес пациентов к ТФМ отражает понимание того, что она является наиболее "естественной" методикой для лечения ВЗК, а также недовольство от необходимости длительной лекарственной терапии. Brandt et al оценили ожидания 77 пациентов, перенесших рецидивирующую Cl.difficile-инфекцию и прошедших ТФМ; 97% из них сообщили, что они хотели бы использовать метод ТФМ в случае очередного рецидива, а 53% бы выбрали ТФМ в качестве первичного лечения их первого рецидива до приема антибиотиков, если бы представилась такая возможность. С появлением более эстетически приемлемых протоколов лечения, в том числе таблеток без специфического запаха, ТФМ, вероятно, будет интересна большинству пациентов, которые считают подходящими для ТФМ. Недавний опрос врачей показал, что 40% не были готовы попробовать методику ТФМ, ожидая дальнейшего подтверждения ее эффективности, безопасности и принятия пациентами. В настоящее время в справочнике современной врачебной терминологии существует код для ТФМ (44705, "подготовка фекальной микробиоты, включая оценку образца донора"), при этом одним из сдерживающих факторов внедрения методики может выступать отсутствие адекватного финансирования. Таким образом, пациенты готовы попробовать метод ТФМ, но нет четких данных по поводу того, что насколько охотно врачи различных специальностей готовы предлагать, выполнять или направлять пациентов на такое лечение.