Герцептин помогает ли от рака? Лечение рака молочной железы: Герцептин — инструкция по применению

Препарат: ГЕРЦЕПТИН ®
Активное вещество: trastuzumab
Код АТХ: L01XC03
КФГ: Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела
Рег. номер: П №012038/01
Дата регистрации: 26.05.06
Владелец рег. удост.: F.Hoffmann-La Roche Ltd. {Швейцария}

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОСТАВ И УПАКОВКА

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Вспомогательные вещества:

Флаконы бесцветного стекла однодозовые (1) - пачки картонные.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий от белого до светло-желтого цвета; приготовленный раствор прозрачный или слегка опалесцирующий, от бесцветного до светло-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид, L-гистидин, ?,?-трегалозы дигидрат, полисорбат 20.

Растворитель: бактериостатическая вода д/и (20 мл), содержащая 1.1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта.

Флаконы бесцветного стекла многодозовые (1) в комплекте с растворителем (фл. 1 шт.) - пачки картонные.

Описание препарата основано на официально утвержденной инструкции по применению.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Противоопухолевый препарат. Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG 1 , состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.

HER2 (также neu или c-er B2) является протоонкогеном из семейства рецепторов эпидермального фактора роста – рецепторных тирозинкиназ. HER2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что, в свою очередь, вызывает постоянную активацию рецептора HER2. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 25-30% больных.

Амплификация/гиперэкспрессия HER2 независимо связана с меньшей безрецидивной выживаемостью по сравнению с опухолями без амплификации/ гиперэкспрессии HER2.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Монотерапия Герцептином, проводимая в качестве терапии второй и третьей линии у женщин с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, дает суммарную частоту ответа, равную 15%, и медиану выживаемости 13 мес.

Применение Герцептина в комбинации с паклитакселом в качестве терапии первой линии у женщин с метастатическим раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2 увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания на 3.9 мес (с 3 до 6.9 мес), частоту ответа и однолетнюю выживаемость по сравнению с применением одного паклитаксела.

Применение Герцептина в комбинации с доцетакселом в качестве терапии первой линии у больных с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы значительно увеличивает частоту ответа (61% по сравнению с 34%), увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания на 5.6 мес и медиану выживаемости (с 22.7 мес до 31.2 мес) по сравнению с монотерапией доцетакселом. Применение Герцептина в комбинации с анастрозолом в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим раком молочной железы с HER2-гиперэкспрессией и положительными эстрогеновыми и/или прогестероновыми рецепторами увеличивает срок выживаемости без прогрессирования заболевания с 2.4 месяцев (монотерапия анастрозолом) до 4.8 месяцев (комбинация анастрозола с Герцептином). При комбинации анастрозола и Герцептина увеличивается общая частота эффекта (с 6.7% до 16.5%), частота клинического улучшения (с 27.9% до 42.7%), срок до прогрессирования заболевания. Также увеличивалась медиана общего срока выживаемости на 4.6 месяца. Увеличение было статистически недостоверно, но клинически значимо, т.к. более 50% пациентов, первоначально получавших один анастрозол, после прогрессирования заболевания были переведены на лечение Герцептином. Назначение Герцептина после операции и адъювантной химиотерапии больным с ранними стадиями рака молочной железы и гиперэкспрессией HER2 значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания (р<0.0001, отношение риска 0.54), безрецидивную выживаемость (р<0.0001, отношение риска 0.51) и выживаемость без отдаленных метастазов (р<0.0001, отношение риска 0.5).

Антитела к трастузумабу были обнаружены у одной из 903 пациенток, при этом явления аллергии на Герцептин у нее отсутствовали.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

При введении препарата больным с метастатическим раком молочной железы и ранними стадиями рака молочной железы в виде коротких в/в инфузий в дозе 10, 50, 100, 250 и 500 мг 1 раз в неделю фармакокинетика носит дозозависимый характер. Клиренс трастузумаба на фоне равновесного состояния после введения нагрузочной дозы трастузумаба (4 мг/кг) и еженедельной поддерживающей терапии в дозе 2 мг/кг составил 0.225 л/сут, V d - 2.95 л, T 1/2 терминальной фазы - 28.5 дней (95% доверительный интервал, диапазон 25.5-32.8 дней). К 20 неделе концентрация трастузумаба в сыворотке достигала равновесного состояния, AUC - 578 мг х сут/л, C max и C min составляли 110 мг/мл и 66 мг/мл соответственно. Такое же время требуется для выведения трастузумаба после отмены препарата.

С возрастанием дозы средний T 1/2 увеличивается, а клиренс препарата уменьшается.

При назначении Герцептина в адъювантном режиме у больных с ранними стадиями рака молочной железы по трехнедельной схеме (нагрузочная доза 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели) C ss min составляет 63 мг/л к 13 циклу терапии и сравнима с таковой у больных с метастатическим раком молочной железы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Назначение комбинированной химиотерапии (антрациклин/циклофосфамид, паклитаксел), анастрозола не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Фармакокинетические исследования у пожилых пациентов и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.

Возраст не влияет на распределение трастузумаба.

ПОКАЗАНИЯ

Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

В виде монотерапии после одной или более схем химиотерапии;

В комбинации с паклитакселом или доцетакселом в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);

В комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых или прогестероновых).

Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в виде адъювантной терапии: после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения Герцептином является обязательным.

Герцептин вводят только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Стандартный режим дозирования

Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций.

Метастатический рак молочной железы, еженедельное введение

1. При монотерапии или комбинированной терапии с паклитакселом или доцетакселом нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. В случае появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузию возобновляют.

Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии. Препарат назначают до прогрессирования заболевания.

2. При комбинированной терапии с ингибиторами ароматазы нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии.

Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии, до прогрессирования заболевания.

Ранние стадии рака молочной железы, введение через 3 недели

Нагрузочная доза: 8 мг/кг, через 3 недели вводят препарат в дозе 6 мг/кг, далее в поддерживающей дозе: 6 мг/кг каждые 3 недели, в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.

Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в дозе 6 мг/кг (не ожидая следующего планового введения) и далее вводить его 1 раз в 3 недели в соответствии с установленным графиком. Если перерыв во введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба 8 мг/кг и затем продолжить введение в режиме 6 мг/кг каждые 3 недели.

Пациенты с ранними стадиями рака молочной железы должны получать терапию Герцептином в течение 1 года или до признаков прогрессирования заболевания

Коррекция дозы

В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии Герцептином может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены, при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.

Снижение дозы больным пожилого возраста не требуется.

Приготовление раствора

Герцептин несовместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.

Герцептин нельзя смешивать вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор Герцептина совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида и полиэтилена.

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Содержимое одного флакона 440 мг разводят в 20 мл поставляемой вместе с препаратом бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1.1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. Стерильным шприцем медленно вводят 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг Герцептина, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. Для растворения следует аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать!

При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Избыточное пенообразование может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут.

В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного использования, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий рН 6.0. Применения других растворителей следует избегать.

Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным, или иметь бледно-желтый цвет.

Флакон с концентратом раствора Герцептина, приготовленным на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре от 2° до 8°С. Через 28 дней неиспользованный остаток раствора следует выбросить. Приготовленный концентрат нельзя замораживать.

Допускается использование в качестве растворителя Герцептина 440 мг стерильной воды для инъекций (без консерванта) по той же схеме. В этом случае концентрат желательно использовать сразу после приготовления. При необходимости раствор можно хранить не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С. Приготовленный концентрат нельзя замораживать.

Флакон со 150 мг препарата используется только однократно.

Содержимое одного флакона с Герцептином 150 мг разводят в 7.2 мл стерильной воды для инъекций (как описано выше) и затем немедленно используют для приготовления раствора для инфузий. Приготовленный концентрированный раствор должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.

Если дальнейшее разведение не производится, указанный концентрат можно хранить не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Ответственность за обеспечение стерильности раствора возлагается на специалиста, готовившего концентрат.

Инструкция по дальнейшему разбавлению препарата

Объем раствора, необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле:

масса тела (кг) х доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая)

Объем раствора, необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг, определяется по следующей формуле:

масса тела (кг) х доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая)

21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)

Из флакона с приготовленным концентратом (концентрированным раствором) следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует предварительно проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий следует вводить тотчас после его приготовления. Если разведение проводилось в асептических условиях, раствор для инфузий в пакете можно хранить при температуре от 2° до 8°С не более 24 ч. Готовый раствор нельзя замораживать.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Развитие побочных эффектов возможно примерно у 50% больных. Наиболее частыми побочными эффектами являются инфузионные реакции.

Инфузионные реакции: в ходе первой инфузии часто - озноб, лихорадка, тошнота, рвота, боли, тремор, головные боли, кашель, головокружение, одышка, гипертензия, кожная сыпь и слабость; редко - артериальная гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром.

Со стороны организма в целом: часто (у 10% и более пациентов) - слабость, боли и дискомфорт в грудной клетке, боли в молочной железе, лихорадка, озноб, периферические отеки, мукозит, увеличение массы тела, лимфангиэктатический отек, гриппоподобный синдром; редко (возникают у более 1% но менее 10% пациентов) - боли в спине, инфекции, катетер-ассоциированные инфекции, боли в области шеи, недомогание, снижение веса, herpes zoster, грипп; очень редко - сепсис; в единичных случаях - кома.

Со стороны системы пищеварения: часто - диарея (27%), тошнота, рвота, дисгевзия, запор, стоматит, гастрит, боли в животе, боли в эпигастрии, гепатотоксичность; в единичных случаях - панкреатит, печеночная недостаточность, желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия, боли в конечностях, оссалгия, спазмы и судороги мышц.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, эритема, алопеция, нарушение структуры ногтей, онихорексис или повышенная ломкость ногтевых пластинок; редко - зуд, повышенное потоотделение, сухость кожи, акне, макуло-папулезная сыпь; в единичных случаях - дерматит, крапивница, фиброзное воспаление подкожной клетчатки, рожистое воспаление.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - вазодилатация, приливы, суправентрикулярная тахикардия, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, сердцебиение; очень редко - уменьшение фракции выброса, выпот в перикарде, брадикардия, цереброваскулярные расстройства; в единичных случаях - кардиогенный шок, перикардит, артериальная гипертензия.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения; менее 1% - тромбоцитопения, анемия; очень редко - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкемия; в единичных случаях - гипопротромбинемия.

Со стороны нервной системы: часто - парестезии, гипестезии, головная боль, анорексия, мышечный гипертонус; редко - тревога, депрессия, головокружение, заторможенность, сонливость, бессонница, периферическая невропатия; очень редко - атаксия, тремор, парез; в единичных случаях - менингит, отек мозга, нарушения мышления.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, одышка, боли в горле и гортани, носовое кровотечение, выделения из носа, назофарингит; редко - удушье, фарингит, ринит, синусит, нарушение функции легких, снижение насыщения гемоглобина кислородом, плевральный выпот, инфекции верхних отделов дыхательных путей; очень редко - бронхоспазм, респираторный дистресс-синдром, острый отек легких, дыхательная недостаточность; в единичных случаях - гипоксия, отек гортани, легочные инфильтраты, пневмония, пневмониты, пневмофиброз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - цистит, инфекции мочевыводящих путей, дизурия; в единичных случаях - гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Со стороны органов чувств: повышенное слезоотделение, конъюнктивит, глухота.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, анафилактический шок.

Инфузионные реакции

Обычно эти симптомы выражены слабо или в умеренной степени и при повторных инфузиях Герцептина возникают редко. Они могут купироваться с помощью анальгетиков или жаропонижающих средств типа меперидина или парацетамола или антигистаминных препаратов, например, дифенгидрамина. Иногда инфузионные реакции на введение Герцептина, которые проявляются одышкой, артериальной гипотензией, появлением хрипов в легких, бронхоспазмом, тахикардией, снижением насыщения гемоглобина кислородом и респираторным дистресс-синдромом, могут быть тяжелыми и приводить к потенциально неблагоприятному исходу.

Кардиотоксичность

В ходе терапии Герцептином могут развиваться признаки сердечной недостаточности, такие как одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, трехчленный ритм (галоп), снижение фракции выброса.

В соответствии с критериями, определяющими дисфункцию миокарда, частота сердечной недостаточности при лечении Герцептином в комбинации с паклитакселом составила 9-12%, по сравнению с монотерапией паклитакселом - 1-4%, монотерапией Герцептином - 6-9%. Наивысшая частота развития сердечной дисфункции отмечалась у пациентов, получавших Герцептин с антрациклином/циклофосфамидом (27-28%), что значительно превышало число сообщений о побочных эффектах среди пациентов, получавших только антрациклин/циклофосфамид (7-10%). При исследовании состояния сердечно-сосудистой системы в процессе лечения Герцептином симптоматическая сердечная недостаточность отмечена у 2.2% пациентов, получавших терапию Герцептином и доцетакселом, и не наблюдалась при монотерапии доцетакселом.

У пациентов, получавших Герцептин в адъювантной терапии в течение 1 года, частота случаев хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по NYHA составила 0.6%.

Т. к. средний T 1/2 составляет 28.5 дней (диапазон 25.5-32.8 дней), трастузумаб может определяться в сыворотке после прекращения терапии в течение 18-24 недель. Назначение антрациклинов в этот период может увеличивать риск развития сердечной недостаточности, поэтому наряду с тщательным мониторингом сердечно-сосудистой системы, необходимо оценивать предполагаемый риск/пользу от терапии.

Гематологическая токсичность

При терапии Герцептином проявления гематотоксичности наблюдаются редко. Лейкопения, тромбоцитопения и анемия 3 степени по классификации ВОЗ отмечаются менее, чем у 1% больных. Признаков гематотоксичности 4 степени не отмечалось.

У больных, получавших Герцептин в комбинации с паклитакселом, отмечалось увеличение частоты развития гематотоксичности по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом (34% и 21% соответственно). Вероятнее всего, это было обусловлено более продолжительным приемом паклитаксела в группе комбинированной терапии, поскольку у больных этой группы время до прогрессирования заболевания было большим, чем при монотерапии паклитакселом.

Частота гематологической токсичности также возрастала в группе больных, получавших Герцептин и доцетаксел, по сравнению с монотерапией доцетакселом (32% и 22% 3 и 4 степени тяжести нейтропении, соответственно, по общим критериям токсичности Национального института рака). Частота фебрильной нейтропении/нейтропенического сепсиса повышалась у пациентов, лечившихся Герцептином в комбинации с доцетакселом (23% и 17% соответственно).

Частота гематологической токсичности III и IV степени тяжести у пациентов с ранними стадиями рака молочной железы, получавших Герцептин, составила 0.4%.

Гепато- и нефротоксичность

При монотерапии Герцептином гепатотоксичность 3 или 4 степени по классификации ВОЗ отмечалась у 12% больных с метастатическим раком молочной железы. У 60% из них явления гепатотоксичности сопутствовали прогрессированию метастатического поражения печени. У больных, получавших Герцептин и паклитаксел, гепатотоксичность 3 и 4 степени возникала реже, чем при монотерапии паклитакселом (7% и 15% соответственно). Нефротоксичность 3 и 4 степени не развивалась.

Диарея

При монотерапии Герцептином диарея отмечалась у 27% больных с метастатическим раком молочной железы. Увеличение частоты диареи, главным образом, легкой и умеренной степени тяжести, отмечалось также у пациентов, получавших комбинацию Герцептина с паклитакселом, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом.

У пациентов с ранними стадиями рака молочной железы диарея встречалась с частотой 7%.

Инфекции

Частота инфекций, главным образом, легких инфекций верхних дыхательных путей, не имевших большого клинического значения, а также катетер–ассоциированных инфекций была больше при лечении Герцептином в комбинации с паклитакселом, чем при монотерапии паклитакселом.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы с HER2-гиперэкспрессией и положительными эстрогеновыми и/или прогестероновыми рецепторами при применении комбинации Герцептина с анастрозолом новые нежелательные явления не развивались, а увеличения частоты возникновения уже известных нежелательных явлений не наблюдалось.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к трастузумабу или любому другому компоненту препарата, в т.ч. к бензиловому спирту.

С осторожностью следует применять препарат при ИБС, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, сопутствующих заболеваниях легких или метастазах в легкие, предшествующей терапии кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом.

При лечении на ранних стадиях рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 у пациентов с документально подтвержденной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе; с аритмиями, резистентными к терапии; со стенокардией, требующей медикаментозной терапии; с клинически значимыми пороками сердца; с трансмуральным инфарктом миокарда по данным ЭКГ; с резистентной к терапии артериальной гипертензией.

Эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлены.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

Исследования по применению Герцептина у беременных женщин не проводились. Применения Герцептина при беременности следует избегать, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможный риск для плода.

Неизвестно, влияет ли трастузумаб на плод при назначении беременным женщинам и выделяется ли с грудным молоком у человека. Поскольку иммуноглобулины класса G человека (Герцептин является молекулой подкласса IgG 1) секретируется в грудное молоко, а возможное повреждающее действие на ребенка неизвестно, во время лечения Герцептином и на протяжении 6 мес после последнего введения препарата следует избегать грудного вскармливания.

Исследования репродуктивности, проведенные на обезьянах рода Cynomolgus, получавших препарат в дозах, в 25 раз превышавших недельные поддерживающие дозы для человека (2 мг/кг), не выявили тератогенного действия препарата. На ранних (20-50 день беременности) и поздних (120-150 день беременности) сроках развития плода отмечалось проникновение трастузумаба через плацентарный барьер. Показано, что трастузумаб секретируется в грудное молоко. Наличие трастузумаба в сыворотке детенышей обезьян не оказывало отрицательного влияния на их рост и развитие от момента рождения до месячного возраста.

Бензиловый спирт, входящий в состав бактериостатической воды в качестве консерванта, оказывает токсическое действие на новорожденных и детей до 3 лет.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Лечение Герцептином следует проводить только под наблюдением онколога.

Редко при введении Герцептина возникают тяжелые инфузионные побочные реакции, которые требуют отмены препарата и тщательного наблюдения пациента до устранения этих симптомов. Для купирования с успехом применяют ингаляцию кислорода, бета-адреностимуляторы, глюкокортикостероиды. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому при лечении таких больных нужно проявлять крайнюю осторожность, тщательно сопоставив преимущества применения препарата с его риском.

Тяжелые побочные реакции с неблагоприятным исходом со стороны дыхательной системы при назначении Герцептина наблюдались редко и возникали как во время инфузии, как проявления инфузионных реакций, так и после введения препарата. Риск тяжелых побочных реакций со стороны дыхательной системы выше у пациентов с метастатическим поражением легких и одышкой в покое.

Сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA), отмечавшаяся после терапии Герцептином в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом после химиотерапии антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин), в ряде случаев может привести к летальному исходу.

При лечении больных с уже имеющейся сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией или установленной ИБС, а у больных с ранним раком молочной железы и фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 55% и менее следует проявлять особую осторожность. Больные, которым планируется назначение Герцептина, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр и один или более из следующих методов инструментального обследования - ЭКГ, эхокардиографию, радиоизотопную вентрикулографию. До начала лечения Герцептином необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его назначения.

В ходе лечения Герцептином необходимо исследовать функцию сердца каждые 3 месяца. При бессимптомном нарушении функции сердца целесообразно более часто проводить мониторинг состояния (например, каждые 6-8 недель). При наличии стойкого снижения ФВЛЖ, даже в отсутствие клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии Герцептином, при условии, что у конкретной пациентки она не дает явного клинического эффекта. При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии Герцептином необходимо назначить стандартную терапию. У больных с клинически значимыми симптомами сердечной недостаточности терапию Герцептином необходимо прервать, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.

При снижении ФВ ЛЖ на 10 пунктов от исходного значения и/или до 50% и менее, терапию Герцептином следует прервать и провести повторное исследование ФВЛЖ через 3 недели. Если ФВЛЖ не улучшилась, терапию следует отменить, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.

Состояние большинства больных, у которых развивалась сердечная недостаточность, улучшается при проведении стандартной медикаментозной терапии, включающей мочегонные, сердечные гликозиды и/или ингибиторы АПФ. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение Герцептином эффективно, продолжали еженедельную терапию Герцептином без ухудшения функции сердца.

Представлены аналоги лекарства герцептин, в соответствии с медицинской терминологией, называемые "синонимами" - взаимозаменяемыми по воздействию на организм препаратами, содержащими одно или несколько одинаковых действующих веществ. При подборе синонимов учитывайте не только их стоимость, но также страну производства и репутацию производителя.

Описание препарата

Прото-онкоген HER2 или с-еrВ2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 25-30% больных и в ткани распространенного рака желудка у 6.8-42.6% больных. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2.

Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Иммуногенностъ

Антитела к трастузумабу были обнаружены у одной из 903 пациенток с РМЖ, получавших препарат в монотерапии или в комбинации с химиотерапией, при этом явления аллергии на Герцептин ® у нее отсутствовали.

Данные по иммуногенности при применении препарата Герцептин ® для лечения рака желудка отсутствуют.

Список аналогов

Обратите внимание! Список содержит синонимы Герцептин, имеющие аналогичный состав, поэтому Вы можете подобрать замену самостоятельно с учетом формы и дозы выписанного врачом лекарства. Предочтение отдавайте производителям из США, Японии, Западной Европы, а также известным фирмам из Восточной Европы: КРКА, Гедеон Рихтер, Актавис, Эгис, Лек, Гексал, Тэва, Зентива.

Отзывы

Результаты опросов посетителей

Два посетителя сообщили об эффективности

Отчет посетителей о побочных эффектах

Один посетитель сообщил об оценке стоимости

Два посетителя сообщили о частоте приема в день

Восемь посетителей сообщили о дозировке

Один посетитель сообщил о сроке начала действия

Отчет посетителей о времени приема

32 посетителей сообщили о возрасте пациента

Отзывы посетителей

Информация на странице проверена врачом-терапевтом Васильевой Е.И.

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

Производитель: Дженентек Инк.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Trastuzumab

Номер регистрации: № РК-ЛС-5№004273

Дата регистрации: 17.03.2016 - 17.03.2021

Предельная цена: 451 060.53 KZT

Инструкция

• русский

Торговое название

Герцептин

Международное непатентованное название

Трастузумаб

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для инфузионного раствора 440 мг в комплекте с растворителем

Состав

Один флакон содержит

активное вещество - трастузумаб 440 мг,

вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид, L-гистидин,

α,α-трегалоза дигидрат, полисорбат 20.

Растворитель

Один флакон содержит бензиловый спирт, вода для инъекций.

Описание

Лиофилизированная масса от белого до бледно-желтого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапетическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Трастузумаб

Код АТХL01ХС03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При введении трастузумаба в дозе 4 мг/кг массы тела при первой инфузии, и 2 мг/кг массы тела - при последующих, 1 раз в неделю клиренс трастузумаба составляет 0,23-0,24 л/сутки, объем распределения - в среднем 3,02 л; конечный период полувыведения - около 3 недель. Такой же период времени требуется для элиминации трастузумаба после прекращения лечения Герцептином.

Одновременное введение цитостатиков (антрациклина/циклофосфамида, паклитаксела или доцетаксела) и анастрозола не изменяет фармакокинетику трастузумаба.

Специальных фармакокинетических исследований у пожилых пациентов или больных с почечной или печеночной недостаточностью не проводилось. Распределение трастузумаба не изменяется у лиц пожилого возраста.

Фармакодинамика

Трастузумаб - противоопухолевое средство, представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, полученные из клеток яичников китайского хомячка, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Антитела принадлежат к подклассу IgG1, состоящих из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяют комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2. Протоонкоген HER2, или c-erB2, кодирует одиночный трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен рецептору эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы у 25-30% больных. Следствием амплификации гена HER2 является усиление экспрессии белка HER2 на поверхности этих опухолевых клеток, что приводит к постоянной активации рецептора HER2.

Исследования показывают, что пациенты с раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro . In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Иммуногенность

Антитела к трастузумабу были обнаружены у одной из 903 пациенток c РМЖ, получавших препарат в монотерапии или в комбинации с химиотерапией, при этом явления аллергии на трастузумаб у нее отсутствовали.

Данные по иммуногенности при применении трастузумаба для лечения рака желудка отсутствуют.

Показания к применению

Метастатический рак молочной железы (МРМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER 2 :

в виде монотерапии после одного или более курсов химиотерапии по поводу основного заболевания. Предыдущие курсы химиотерапии должны включать в себя антрациклины и таксаны, за исключением случаев, когда такое лечение не показано. Герцептин показан после неудачной гормональной терапии пациентов с положительными гормональными рецепторами, кроме случаев, когда такое лечение не показано.

в комбинации с паклитакселом для лечения пациентов, не получавших ранее химиотерапию по поводу основного заболевания, а также для пациентов, которым лечение антрациклинами не показано

в комбинации с доцетакселом для лечения пациентов, не получавших ранее химиотерапию по поводу основного заболевания

в комбинации с ингибиторами ароматазы для лечения пациентов в постменопаузе с положительными гормональными рецепторами, ранее не получавших лечение трастузумабом

Ранние стадии рака молочной железы (РРМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER2

после хирургической операции, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии (если применимо)

после адъювантной химиотерапии с использованием доксорубицина и циклофосфамида в комбинации с доцетакселом или паклитакселом

в составе адъювантной химиотерапии в комбинации с доцетакселом или карбоплатином

в составе неоадъювантной химиотерапии, за которой следует адъювантная монотерапия Герцептином для местно-распространенного (включая воспалительную форму) рака молочной железы или в случаях, когла размер опухоли превышает 2 см в диаметре.

Герцептин следует назначать только пациентам с метастатическим или ранними стадиями рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, подтвержденными валидированным методом диагностики.

Распространенный рак желудка у пациентов с опухолевой гиперэкспрессией HER 2

в комбинации с капецитабином или 5-фторурацилом и препаратами платины для лечения пациентов с распространенным раком желудка или гастроэзофагеального соединения, не получавших ранее противоопухолевую терапию по поводу основного заболевания. Опухолевая гиперэкспрессия HER2 должна быть установлена на основании результатов иммуногистохимического исследования ИГХ 2+ и FISH положительного результата, или на основании результатов иммуногистохимического исследования ИГХ 3+.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения обязательно надо провести исследование опухоли на HER2-статус.

Назначение и введение препарата должно проводиться под наблюдением квалифицированного и опытного врача-химиотерапевта при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме.

Герцептин вводят только внутривенно капельно! Не вводить препарат струйно или болюсно!

В целях предотвращения ошибки лечения очень важно перед приготовлением раствора для введения тщательно проверить этикетку флакона и убедиться в том, что приготовленный и вводимый препарат является препаратом Герцептин (трастузумаб), но не препаратом Кадсила (трастузумаб эмтанзин).

За пациентом наблюдают на предмет возникновения инфузионных осложнений, таких как озноб и лихорадка. Для купирования этих симптомов можно приостановить инфузию. По мере исчезновения симптомов инфузию можно возобновить.

Трехнедельная схема

Рекомендуемая нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 6 мг/кг массы тела с интервалом один раз в 3 недели, начиная после введения нагрузочной дозы.

Еженедельная схема

Рекомендуемая нагрузочная доза поддерживающая доза составляет 2 мг/кг массы тела с интервалом один раз в неделю, начиная после введения нагрузочной дозы.

Применение в комбинации с паклитакселом и доцетакселом

Паклитаксел и доцетаксел вводят на следующий день после первой инфузии Герцептина и сразу после введения последующих инфузий Герцептина при условии хорошей переносимости предыдущих инфузий.

Применение в комбинации с ингибиторами ароматазы

Герцептин и анастрозол назначают с первого дня терапии без ограничений по совместному применению.

Трехнедельная и еженедельная схемы

Нагрузочная доза в трехнедельной схеме терапии поддерживающей дозе 6 мг/кг массы тела.

Рекомендуемая нагрузочная доза составляет 4 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 2 мг/кг массы тела совместно с паклитакселом с последующей химиотерапией доксорубицином и циклофосфамидом.

Распространенный рак желудка

Трехнедельная схема

Нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела, затем через каждые 3 недели введение Герцептина повторяют в поддерживающей дозе 6 мг/кг массы тела.

Рак молочной железы и рак желудка

Длительность терапии

Лечение пациентов с МРМЖ и распространенным раком желудка следует продолжать до прогрессирования основного заболевания.

Лечение пациентов с РРМЖ продолжают в течение 1 года или до прогрессирования основного заболевания, в зависимости от того, что наступит раньше. Продление терапии РРМЖ более 1 года не рекомендовано.

Снижение дозы

Снижение дозы Герцептина не рекомендовано. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии Герцептином может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены, при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией. Необходимо соблюдать инструкции по снижению дозы цитостатиков.

В случае снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥10 пунктов от исходной и ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.

Пропущенные дозы

Если пропуск в плановом введении Герцептина составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в поддерживающей дозе (еженедельная схема: 2 мг/кг, трехнедельная схема: 6 мг/кг), не ожидая следующего планового введения. Последующие поддерживающие дозы должны быть введены через 7 или 21 день в зависимости от схемы, соответственно.

Если перерыв в введении препарата составил более 7 дней, необходимо как можно быстрее ввести повторную нагрузочную дозу в течение не менее 90 минут (еженедельная схема: 4 мг/кг, трехнедельная схема: 8 мг/кг). Последующие поддерживающие дозы должны быть введены через 7 или 21 день в зависимости от схемы, соответственно.

Отдельные группы пациентов

Специальных исследований фармакокинетики препарата у пожилых пациентов, а также у пациентов с нарушением функции почек и печени не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие изменений в кинетике трастузумаба в зависимости от возраста и почечной функции.

Дети

Применение препарата детям не показано.

Введение препарата

Нагрузочная доза Герцептина вводится в виде 90-минутной внутривенной инфузии. Если предыдущая доза переносилась хорошо, последующие инфузии можно вводить в течение 30 минут.

Приготовление раствора

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Содержимое одного флакона с 440 мг Герцептина разводят в 20 мл бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1,1% бензиловый спирт, которая поставляется вместе с препаратом. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного введения, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл с рН 6.0. Применения других растворителей следует избегать.

Инструкция по приготовлению концентрата

Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг препарата Герцептин, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать! При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Избыточное пенообразование может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Флакон с концентратом раствора Герцептина, приготовленным на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2-8 °С. Через 28 дней неиспользованный остаток раствора следует выбросить. Приготовленный концентрат нельзя замораживать.

Допускается использование в качестве растворителя Герцептина 440 мг стерильной воды для инъекций (без консерванта). Приготовление аналогично приведенной инструкции. В этом случае концентрат следует использовать сразу после приготовления. При необходимости раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8 °С. Приготовленный концентрат нельзя замораживать.

Инструкция по дальнейшему разбавлению препарата

объем раствора, необходимый для введения нагрузочной дозы Герцептина, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле:

Объем (мл) = [масса тела (кг) х необходимая доза (4 мг/кг - нагрузочная или 2 мг/кг - поддерживающая)] /[ 21 (мг/мл) (концентрация приготовленного раствора)]

объем раствора, необходимый для введения нагрузочной дозы Герцептина, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг, определяется по следующей формуле:

Объем (мл) = [масса тела (кг) х необходимая доза (8 мг/кг - нагрузочная или 6 мг/кг - поддерживающая)] / [21 (мг/мл) (это концентрация приготовленного раствора)]

Из флакона с приготовленным концентратом (концентрированным раствором) следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует предварительно проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий следует вводить тотчас после его приготовления. Если разведение проводилось в асептических условиях, раствор для инфузий в пакете можно хранить при температуре 2-8 °С не более 24 часов. Готовый раствор нельзя замораживать.

Побочные действия

В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании препарата Герцептин, являются: кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (в частности, нейтропения) и нарушения со стороны легких.

Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто (1/10), часто (1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть вычислена на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности.

В Таблице 1 представлены нежелательные явления (НЯ), о которых сообщалось при применении препарата Герцептин как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях и при постмаркетинговом использовании.

Таблица 1. Нежелательные явления при применении препарата Герцептин в монотерапии и в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях (N = 8386) и в постмаркетинговом применении

Нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом.

1 нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с инфузионными

реакциями. Точное процентное количество не установлено.

* нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в

комбинации с таксанами

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Кардиотоксичность

Кардиотоксичность (застойная сердечная недостаточность) II-IV функционального класса по NYHA является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин и ассоциировалась с фатальным исходом. У пациентов, получавших Герцептин, наблюдались следующие признаки и симптомы нарушения функции сердца: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, ритм «галопа» или снижение фракции выброса левого желудочка.

В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (симптоматическая застойная сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациенток, получавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин), и у пациенток, получавших таксаны и Герцептин последовательно (0.3-0.4%). Частота была наибольшей у пациенток, получавших Герцептин совместно с таксанами (2.0%). Опыт использования Герцептина в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен.

При применении Герцептина в течение одного года после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA наблюдалась у 0.6% пациентов при медиане наблюдения 12 месяцев и у 0.8% пациентов при медиане наблюдения 8 лет. Частота легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка составила 4.6%.

Тяжелая ХСН была обратима в 71.4% случаев (обратимость определялась как минимум два последовательных повышения показателя ФВЛЖ ≥50% после явления). Легкая симптоматическая и бессимптомная дисфункция левого желудочка была обратима в 79.5% случаев. Приблизительно 17% явлений, связанных с дисфункцией сердца, возникли после завершения терапии Герцептином.

В базовых клинических исследованиях при МРМЖ частота сердечной дисфункции при внутривенном введении Герцептина в сочетании с паклитакселом варьировала от 9% до 12% по сравнению с 1%-4% для монотерапии паклитакселом. Для монотерапии Герцептином частота составила 6%-9%. Наибольшая частота сердечной дисфункции наблюдалась у пациентов, получающих Герцептин одновременно с антрациклинами/циклофосфамидом (27%), что значительно выше, чем для терапии антрациклинами/циклофосфамидом (7%-10%). В исследовании с проспективным мониторингом функции сердца частота симптоматической ХСН составила 2.2% у пациентов, получавших Герцептин и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. У большинства пациентов (79%) с сердечной дисфункцией наблюдалось улучшение состояния после получения стандартной терапии ХСН.

Инфузионные реакции, аллергоподобные реакции и реакции гиперчувствительности

Подсчитано, что около 40% пациентов, получающих Герцептин, испытывают инфузионные реакции в той или иной форме. Однако большинство инфузионных реакций являются легкими и умеренными по степени тяжести (согласно NCI-CTC) и имеют тенденцию возникать в начале лечения, т.е. во время 1, 2 и 3-ей инфузии, при последующих введениях возникают реже. Реакции включают в себя (но не ограничиваются) следующие симптомы: озноб, лихорадка, одышка, гипотензия, хрипы, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс, сыпь, тошнота, рвота и головная боль. Частота инфузионных реакций всех степеней тяжести варьирует и зависит от показания, методологии сбора информации, а также от того вводился ли Герцептин совместно с химиотерапией или применялся в монотерапии. Тяжелые анафилактические реакции, требующие немедленных дополнительных медицинских вмешательств, чаще всего могут возникать во время первой или второй инфузии Герцептина, такие реакции ассоциировались с летальным исходом.

В отдельных случаях наблюдались анафилактоидные реакции.

Гематологическая токсичность

Очень часто возникала фебрильная нейтропения и лейкопения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда.

Нарушения со стороны легких

С применением препарата Герцептин ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в том числе с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность.

Иммуногенность

В неоадъювант-адъювантной терапии РРМЖ у 8,1% пациентов, получавших Герцептин в/в, вырабатывались антитела к трастузумабу, независимо от исходного наличия антител. Нейтрализующие антитела к трастузумабу были выявлены у 2 из 24 пациентов, получавших Герцептин в/в.

Клиническое значение антител неизвестно, однако влияние антител на развитие нежелательных реакций на в/в введение препарата не прослеживается.

Данных по иммуногенности препарата при терапии распространенного рака желудка нет.

Противопоказания

гиперчувствительность к трастузумабу, мышиным белкам, вспомогательным ингредиентам препарата

тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие или требующая поддерживающей терапии кислородом

беременность и период лактации

детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Специальные исследования лекарственных взаимодействий Герцептина не проводились. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами не наблюдались.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств

Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований ВО15935 и М77004 у женщин с HER2-положительным МРМЖ позволяют заключить, что трастузумаб (в нагрузочной дозе 8 мг/кг или 4 мг/кг внутривенно с последующим изменением дозы до 6 мг/кг 1 раз в 3 недели или 2 мг/кг 1 раз в неделю, соответственно) не оказывает влияния на распределение паклитаксела и доксорубицина. Однако трастузумаб может увеличивать общий объем распределения одного из метаболитов доксорубицина (7-деокси-13-дигидродоксорубицинон, D7D). Биологическая активность D7D и клиническое значение изменения его объема распределения неясно.

Данные, полученные в ходе исследования JP16003 (несравнительного исследования трастузумаба в нагрузочной дозе 4 мг/кг, с последующим изменением дозы до 2 мг/кг 1 раз в неделю и доцетаксела в дозе 60 мг/м2 внутривенно, у японских женщин с HER2-положительным МРМЖ) позволяют заключить, что одновременное назначение трастузумаба не оказывает влияния на фармакокинетику доцетаксела.

Исследование JP19959 было частью исследования ВО18255 (ToGA), проведенного у японских мужчин и женщин с распространенным раком желудка с целью изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина изолированно или в комбинации с трастузумабом. Результаты данного малого исследования позволяют заключить, что одновременное назначение цисплатина или комбинации цисплатина с трастузумабом не влияет на объем распределения биологически активных метаболитов капецитабина. Однако при одновременном назначении с трастузумабом наблюдаются более высокие концентрации и более продолжительный период полувыведения капецитабина. Эти же данные позволяют сделать вывод, что одновременное назначение капецитабина или комбинации капецитабина с трастузумабом не влияет на фармакокинетику цисплатина.

Фармакокинетические данные, полученные в исследовании H4613g/GO01305 у пациентов с метастатическим или местно-распространенным неоперабельным HER2-позитивным раком предполагают, что трастузумаб не оказывает влияния на фармакокинетику карбоплатина.

Влияние других противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении концентрации трастузумаба в сыворотке крови (в монотерапии в нагрузочной дозе 4 мг/кг, с последующим изменением дозы до 2 мг/кг 1 раз в неделю внутривенно) и концентрации трастузумаба у японских женщин с HER2-положительным МРМЖ (исследование JP16003) изменения фармакокинетических параметров трастузумаба на фоне комбинации с доцетакселом обнаружено не было.

Сравнение фармакокинетических параметров в 2-х исследованиях II фазы (ВО15935 и М77004) и одного исследования III фазы (H0648g), в которых пациенты получали комбинированное лечение Герцептином и паклитакселом, и 2-х исследований II фазы (W016229 и MO16982), в которых женщины с HER2-положительным МРМЖ получали Герцептин в монотерапии, позволяют заключить, что индивидуальные и средние концентрации Герцептина варьировали в зависимости от исследования, однако, четкого влияния одновременного назначения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба не обнаружено.

Сравнение фармакокинетических параметров трастузумаба в исследованиях M77004, H0649g, H0648g в монотерапии или в комбинации, не показало влияния антрациклинов, циклофосфамида или паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Одновременное назначение карбоплатина (H4613g/GO01305) и анастрозола не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Циклофосфамид, доксорубицин и эпирубицин повышают риск развития кардиотоксических эффектов.

Герцептин несовместим с 5% раствором глюкозы из-за возможности агрегации белка. Герцептин нельзя смешивать вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор Герцептина совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена.

Особые указания

Лечение Герцептином следует проводить только под наблюдением онколога.

Редко при введении Герцептина возникают тяжелые инфузионные побочные реакции такие, как одышка, гипотензия, бронхоспазм, суправентрикулярная тахикардия, снижение сатурации кислорода, анафилаксия, респираторный дистресс-синдром, крапивница, ангионевротический отек. При возникновении таких симптомов необходимо отменить препарат и тщательного наблюдать за пациентом до устранения этих симптомов. Эффективная терапия тяжелых инфузионных побочных реакций заключается в применении ингаляции кислорода, бета-адреностимуляторов, глюкокортикостероидов. В случае развития тяжелых и жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии препаратом Герцептин. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие, или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким пациентам не следует проводить терапию препаратом.

Сообщались случаи, при которых после первоначального улучшения наблюдалось ухудшение состояния, а также случаи с отсроченным стремительным ухудшением состояния. Летальный исход возникал в течение часов или одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов появлялись симптомы инфузионных реакций или легочные симптомы (через более чем 6 ч после начала введения препарата Герцептин). Следует предупредить пациентов о возможном отсроченном развитии этих симптомов и о необходимости немедленного контакта с лечащим врачом в случае их возникновения.

Тяжелые побочные реакции с неблагоприятным исходом, иногда фатальным, со стороны легких при назначении Герцептина наблюдались редко и возникали как во время инфузии, как проявления инфузионных реакций, так и после введения препарата. Наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и легочную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другими анти-неопластическими препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия). Риск тяжелых побочных реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать препарат Герцептин. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита.

Сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по NYHA), отмечавшаяся после терапии Герцептином в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин), может быть средней тяжести или тяжелого течения и в ряде случаев может привести к летальному исходу.

Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка ˂55%, пациентов старшего возраста.

Больные, которым планируется назначение Герцептина, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр и один или более из следующих методов инструментального обследования - электрокардиографию, эхокардиографию, радиоизотопную вентрикулографию или МРТ. До начала лечения Герцептином необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его назначения.

Поскольку период полувыведения препарата Герцептин составляет около 28-38 дней, препарат может находиться в крови до 27 недель после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения препаратом Герцептин, возможно повышение риска кардиотоксичности. По возможности врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после завершения

терапии препаратом Герцептин. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования у пациенток, у которых при обследовании перед началом лечения выявляются подозрения на сердечно-сосудистые заболевания.

В ходе лечения Герцептином необходимо исследовать функцию сердца каждые 3 месяца. При бессимптомном нарушении функции сердца целесообразно более часто проводить мониторинг состояния (например, каждые 6-8 недель). При наличии стойкого снижения ФВЛЖ, даже в отсутствие клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность отмены Герцептина, при условии, что у конкретной пациентки она не дает явного клинического эффекта.

При снижении ФВЛЖ на 10 пунктов от исходного значения и/или до 50% и менее, терапию Герцептином следует прервать и провести повторное исследование ФВЛЖ через 3 недели, если ФВЛЖ не улучшилась, терапию следует отменить, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно превышает риск.

При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии Герцептином необходимо назначить стандартную терапию. У больных с клинически значимыми симптомами сердечной недостаточности терапию Герцептином необходимо прервать, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно превышает риск.

В базовых клинических исследованиях состояние большинства больных, у которых развивалась сердечная недостаточность, улучшается при проведении стандартной медикаментозной терапии, включающей мочегонные, сердечные гликозиды и/или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение Герцептином эффективно, продолжали терапию Герцептином без ухудшения состояния сердца.

Метастатический рак молочной железы

Риск развития кардиотоксичности у пациенток с метастатическим раком молочной железы повышен при предшествующей терапии антрациклинами, однако он ниже по сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинов и препарата Герцептин.

Ранние стадии рака молочной железы

Пациенткам с ранними стадиями рака молочной железы следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата. Рекомендуется более длительный мониторинг после лечения препаратом Герцептин в комбинации с антрациклинами с частотой обследований 1 раз в год в течение 5 лет с момента введения последней дозы препарата Герцептин или далее, если наблюдается продолжительное снижение ФВЛЖ.

Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей медицинской помощи, хронической сердечной недостаточностью существующей или в анамнезе (NYHA II-IV), фракцией выброса левого желудочка ˂55%, другой кардиомиопатией, сердечной аритмией, требующей лечения, клинически значимыми заболеваниями клапанов сердца, плохо контролируемой гипертензией и гемодинамически значимым перикардиальным выпотом, были исключены из пилотных исследований Герцептина при ранней стадии рака молочной железы и поэтому лечение Герцептином у таких пациентов не может быть рекомендовано.

Адъювантная терапия

Не рекомендуется применять препарат Герцептин совместно в комбинации с антрациклинами в составе адъювантной терапии. У пациенток с ранними стадиями РМЖ, получавших Герцептин после химиотерапии на основе антрациклинов, наблюдалось повышение частоты симптоматических и бессимптомных нежелательных явлений со стороны сердца по сравнению с таковыми, получавшими химиотерапию доцетакселом и карбоплатином (режимы, не содержащие препараты антрациклинового ряда). При этом разница

была больше в случаях совместного применения препарата Герцептин и таксанов, чем при последовательном применении.

Независимо от использовавшегося режима, большинство симптоматических кардиальных явлений возникало в первые 18 месяцев лечения. В одном из 3 проведенных базовых исследований (с медианой периода последующего наблюдения 5.5 лет) наблюдалось продолжительное увеличение кумулятивной частоты симптоматических кардиальных явлений или явлений, связанных со снижением ФВЛЖ: у 2.37% пациенток, получавших Герцептин совместно с таксанами после терапии антрациклинами, по сравнению с 1% пациенток в группах сравнения (в группе терапии антрациклинами и циклофосфамидом, далее таксанами, и в группе терапии таксанами, карбоплатином и препаратом Герцептин).

Факторы риска развития нарушений со стороны сердца, идентифицированные в четырех крупных адьювантных исследованиях, включали пациентов преклонного возраста (˃50 лет), низкий ФВЛЖ (˂55%) в начале исследования, до или после начала лечения паклитакселом, снижение фракции выброса левого желудочка на 10-15 пунктов, и до или одновременное использование антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших Герцептин после завершения адьювантной химиотерапии риск сердечной дисфункции был связан с более высокой кумулятивной дозой антрациклинов, полученной до или в начале лечения Герцептином и индексом массы тела (ИМТ) ˃25 кг/м2.

Неоадъювантная-адъювантная терапия

Для пациенток с ранними стадиями РМЖ, которым может быть назначена неоадъювантная-адъювантная терапия, применение препарата Герцептин совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 360 мг/м2).

У пациенток, получавших низкие дозы антрациклинов и Герцептин в составе неоадъювантной терапии, не рекомендуется проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства. В других ситуациях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии определяется на основе индивидуальных факторов.

Опыт применения трастузумаба совместно с низкодозовыми режимами терапии антрациклинами ограничен. При применении препарата Герцептин совместно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей от трех до четырех циклов антрациклина (суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 300мг/м2), частота симптоматического нарушения функции сердца была низкой (1.7%).

Неоадъювантная-адъювантная терапия препаратом Герцептин не рекомендуется пациенткам в возрасте старше 65 лет, поскольку клинический опыт у таких пациенток ограничен.

При назначении Герцептина пациенту с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат нужно разводить водой для инъекций, при этом из каждого многодозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбрасывать.

Беременность и лактация

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная продолжит получать терапию препаратом Герцептин, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей. Неизвестно, влияет ли Герцептин на репродуктивную способность у женщин. В постмаркетинговый период при применении беременными женщинами Герцептина были зарегистрированы случаи нарушения роста и/или функции почек плода в сочетании с маловодием, некоторые из которых были связаны с фатальной гипоплазией легких плода.

Бензиловый спирт, содержащийся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг, оказывает токсическое действие у новорожденных и детей до 3 лет.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Учитывая имеющиеся побочные действия Герцептина, пациентам, получающим инфузии препарата, следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания.

Передозировка

Симптомы: усиление токсичности, в первую очередь явлений кардиокотоксичности.

Лечение: симптоматическое. Данных об эффективности гемодиализа не существует.

Форма выпуска и упаковка

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 600 мг/5 мл

Состав

Один флакон содержит

активное вещество – трастузумаб 600 мг,

вспомогательные вещества: гиалуронидаза рекомбинантная человеческая (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, L-метионин, полисорбат 20, вода для инъекций

Описание

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Трастузумаб

Код АТХ L01ХС03

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

В исследовании III фазы BO2227 сравнивались фармакокинетические показатели двух режимов терапии трастузумабом: подкожное введение в дозе 600 мг каждые 3 недели и внутривенное введение (нагрузочная доза 8 мг/кг, поддерживающая доза 6 мг/кг каждые три недели). Оценка одной из двух первичных конечных точек (минимальная концентрация препарата в сыворотке перед введением очередной дозы 8-го цикла )показала не меньшую эффективность подкожной лекарственной формы Герцептина по сравнению с внутривенной лекарственной формой (в последнем случае проводилась коррекция по массе тела пациентки). Среднее значение Cmin на этапе неоадъювантной терапии перед введением дозы 8-го цикла было выше у подкожной лекарственной формы (78.7 мкг/мл), чем у внутривенного Герцептина (57.8 мкг/мл). На стадии адъювантного приема препарата (монотерапия) значения показателя Cmin перед дозой 13-го цикла составили 90.4 и 62.1 мкг/мл, соответственно. Согласно данным исследования BO22227, при внутривенном введении равновесная концентрация достигалась к 8-му циклу. При использовании лекарственной формы для подкожного введения, равновесная концентрация достигалась приблизительно к 7-му циклу (перед 8-м циклом) и незначительно увеличивалась (<15%) вплоть до 13-го цикла.

Минимальная остаточная концентрация трастузумаба перед дозой 18-го цикла была равна 90.7 мкг/мл, т.е. фактически не менялась по сравнению с показателем, наблюдавшимся после 13-го цикла.

Медиана показателя Tmax (время достижения максимальной концентрации препарата в сыворотке ) после подкожного введения составляла приблизительно 3 дня, при этом значения, получаемые у разных пациентов, сильно отличались друг от друга (от 1 до 14 дней). Среднее значение Cmax ожидаемо было ниже при подкожном введении Герцептина (149 мкг/мл), чем после внутривенного введения препарата (221 мкг/мл).

Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» через три недели (AUC0-21) после дозы 7-го цикла было приблизительно на 10% выше при подкожном введении Герцептина, чем после внутривенного введения препарата (2268 мкг/мл сут и 2056 мкг/мл сут, соответственно). Значение AUC0-21 после дозы 12-го цикла было на 20% выше при подкожном введении трастузумаба, чем после внутривенного (2610 мкг/мл сут и 2179 мкг/мл сут, соответственно). Из-за существенного влияния массы тела пациентки на клиренс трастузумаба и использования фиксированных доз при подкожном введении препарата, разница в экспозиции между подкожной и внутривенной лекарственной формой зависела от массы тела пациентки: у женщин, вес которых составлял менее 51 кг, среднее значение AUC в равновесном состоянии после подкожного введения было приблизительно на 80% выше, чем после внутривенного введения, тогда как у пациенток весом более 90 кг, среднее значение AUC в равновесном состоянии после подкожного введения было приблизительно на 20% ниже, чем после внутривенного введения.

Для оценки наблюдаемых фармакокинетических концентраций после введения пациенткам с ранними стадиями рака молочной железы (РМЖ) лекарственных форм Герцептина для подкожного и внутривенного введения была построена популяционная фармакокинетическая модель с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камере, в основу которой были положены сводные фармакокинетические данные по обеим лекарственным формам, полученные в исследовании 3-й фазы BO22227. Биодоступность лекарственной формы для подкожного введения составила 77.1%, а константа скорости всасывания первого порядка составила в 1-й день 0.4. Линейный клиренс составил 0.111 л/сут, объем центральной камеры (Vc) 2.91 литра. Значения параметров Михаэлиса-Ментен для Vmax and Km составили 11.9 мг/сут и 33.9 мкг/мл, соответственно. Масса тела и сывороточные уровни аланинаминотрансферазы (СГПТ/АЛТ) в статистически значимой степени влияли на фармакокинетику, однако имитационные исследования показали, что пациенткам с ранними стадиями РМЖ коррекция дозы не требуется. В Таблице 1 показаны расчетные значения фармакокинетических параметров (медиана и 5-й – 95-й процентили) для режима приема подкожного Герцептина у пациенток с ранними стадиями РМЖ.

Период отмывки трастузумаба

Отмывочный период определялся после подкожного введения трастузумаба с использованием популяционной фармакокинетической модели. Результаты оценки показывают что, по меньшей мере, у 95% пациенток удается достичь концентрации менее 1 мкг/мл (приблизительно 3% от расчетного значения Cmin,ss, или около 97% отмывки) через 7 месяцев.

Фармакодинамика

Лекарственная форма препарата Герцептин, предназначенная для подкожного введения, содержит рекомбинантную человеческую гиалуронидазу (rHuPH20), фермент, используемый для повышения уровня дисперсии и абсорбции совместно принимаемых препаратов, вводимых подкожно.

Трастузумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело подкласса IgG1, действующее против рецепторов эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2).

Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) в 20-30%. Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли. Внеклеточный домен рецептора HER2 (ВКД, p105) может попадать в кровоток и поддается количественному измерению в образцах сыворотки крови.

Механизм действия

Трастузумаб обладает высоким сродством и специфичностью к субдомену IV, расположенному в околомембранном регионе внеклеточного домена HER2. Связывание трастузумаба с HER2 приводит к ингибированию лиганд-независимых сигнальных путей HER2 и блокирует протеолитическое расщепление внеклеточного домена, т.е. механизма активации HER2. Благодаря этому, трастузумаб способен ингибировать пролиферацию опухолевых клеток в тканях человека, в которых происходит гиперэкспрессия HER2, что было доказано в исследованиях in vitro и испытаниях на животных. Кроме этого, трастузумаб является сильнодействующим медиатором антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ). В исследованиях in vitro трастузумаб-опосредованная АЗКЦ в большей степени влияла на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2, чем на опухолевые клетки без гиперэкспрессии HER2.

Обнаружение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2

Обнаружение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы

Герцептин должен использоваться у пациенток с метастатическим РМЖ или ранними стадиями РМЖ только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2, определенных с помощью утвержденных методов. Гиперэкспрессия HER2 устанавливается с помощью иммуногистохимического анализа (ИГХ) блоков опухолевой ткани, зафиксированных в формалине. Амплификация гена HER2 определяется с помощью флуоресцентной (FISH) или хромогенной (CISH) гибридизации in situ, также проводимой на блоках фиксированных опухолевых тканей. Пациентки могут получать терапию препаратом Герцептин при наличии у них выраженной опухолевой гиперэкспрессии HER2, подтверждаемой показателем ИГХ3+ или положительными результатами анализа FISH или CISH.

Для обеспечения получения достоверных и воспроизводимых результатов исследования должны проводиться в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования. Следует применять официальные рекомендации по определению статуса HER2.

Показания к применению

Герцептин показан для лечения взрослых пациенток с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

В виде монотерапии после как минимум двух курсов химиотерапии метастатического РМЖ. Предыдущие курсы химиотерапии должны включать в себя как минимум антрациклин и таксан, за исключением случаев непереносимости этих препаратов. Пациентки с положительными гормональными рецепторами должны иметь неудачный опыт предыдущей гормональной терапии (если они подходят для проведения подобной терапии)

В комбинации с паклитакселом для лечения пациенток, не получавших ранее химиотерапию, а также с имеющейся непереносимостью антрациклинов

В комбинации с доцетакселом для лечения пациенток, не получавших ранее химиотерапию

В комбинации с ингибиторами ароматазы для лечения пациенток с положительными гормональными рецепторами в постменопаузе, которые ранее не получали трастузумаб.

Ранние стадии рака молочной железы

Герцептин показан для лечения взрослых пациенток с ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

После хирургической операции, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии (если применимо)

После адъювантной химиотерапии с использованием доксорубицина и циклофосфамида в комбинации с доцетакселом или паклитакселом

В составе адъювантной химиотерапии в комбинации с доцетакселом или карбоплатином

В составе неоадъювантной химиотерапии, после которой следует адъювантное назначение Герцептина, для лечения местно-распространенной формы (включая воспалительную форму) рака молочной железы или опухолей диаметром более 2 см.

Герцептин можно использовать для лечения пациенток с метастатическим раком молочной железы или ранними стадиями РМЖ только с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, которые устанавливаются на основании достоверных результатов утвержденных типов исследований.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения необходимо обязательно провести исследование опухоли на HER2-статус. Лечение препаратом Герцептин должен проводить только врач, имеющий опыт работы с цитотоксическими препаратами; введение инъекции проводится только квалифицированным медицинским работником.

Очень важно ознакомиться с инструкцией по применению препарата для того, чтобы убедиться в том, что используется надлежащая лекарственная форма (для внутривенного введения или подкожного введения фиксированной дозы). Герцептин для подкожного введения не должен вводиться внутривенно.

Переход между лекарственными формами Герцептина для внутривенного и подкожного введения (в обоих направлениях) с использованием схемы дозирования 1 раз в 3 недели был предметом изучения в клиническом исследовании MO22982.

В целях предотвращения ошибочного применения препарата необходимо ознакомиться с информацией, указанной на этикетке флакона и убедиться, что используется препарат Герцептин (трастузумаб), а не Кадсила (трастузумаб эмтанзин).

Дозирование

Рекомендуемая доза препарата Герцептин для подкожного введения составляет 600 мг независимо от массы тела пациента. Необходимости в нагрузочной дозе нет. Указанная доза вводится подкожно в течение 2-5 минут каждые три недели.

В базовом исследовании (BO22227) Герцептин для подкожного введения использовался для неоадъювантной/адъювантной терапии пациенток с ранними стадиями РМЖ. Дооперационный режим химиотерапии включал в себя доцетаксел (75 мг/м2) с последующим переходом на комбинацию FEC (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид) в стандартной дозировке.

Продолжительность лечения

Пациентки с метастатическим РМЖ должны продолжать терапию Герцептином вплоть до прогрессирования заболевания. Пациентки с ранними стадиями РМЖ должны использовать Герцептин в течение 1 года или до рецидива заболевания (в зависимости от того, что произойдет быстрее); продолжать терапию ранних стадий РМЖ более 1 года не рекомендуется.

Сокращение дозы

В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин не снижали. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии препаратом Герцептин может быть продолжен, но в течение этого времени пациентки должны тщательно наблюдаться на предмет развития осложнений нейтропении. Информацию о снижении дозы химиотерапии или временной ее отмены можно найти в инструкциях по применению доцетаксела, паклитаксела или ингибитора ароматазы.

Если фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) падает на 10 и более пунктов относительно исходного значения и ниже уровня в 50%, лечение необходимо временно приостановить и провести повторную оценку ФВЛЖ приблизительно через 3 недели. Если ФВЛЖ не повысилась или еще более снизилась, либо у пациента развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН) с клиническими проявлениями, следует рассмотреть возможность отмены терапии Герцептином кроме случаев, когда польза от лечения для конкретного пациента превышает возможные риски. Все такие пациенты должны быть направлены на обследование у кардиолога и проходить последующее наблюдение.

Пропуск дозы

В случае пропуска одной дозы препарата Герцептин для подкожного введения рекомендуется ввести следующую (пропущенную) дозу (600 мг) как можно быстрее. Интервал между двумя дозами препарата не должен составлять менее 3 недель.

Специальные фармакокинетические исследования по применению препарата пожилыми людьми, а также пациентами с почечной и печеночной недостаточностью, не проводились. Популяционный фармакокинетический анализ не обнаружил влияния возраста и нарушения функции почек на распределение трастузумаба.

Применение у пациентов детского возраста

Данные об использовании препарата Герцептин пациентами детского возраста до 18 лет отсутствуют.

Способ применения

Доза препарата (600 мг) должна вводиться только с помощью подкожной инъекции продолжительностью 2-5 минут один раз в три недели. Уколы делают попеременно в левое и правое бедро. Новые инъекции вводятся на расстоянии как минимум 2,5 см от места введения предыдущей инъекции; уколы нельзя ставить в тех местах, где имеются покраснения, гематомы или уплотнения кожи. Во время курса терапии подкожным Герцептином рекомендуется проводить инъекции других лекарственных препаратов для подкожного введения в другие места. В течение 6 часов после первой инъекции, а также в течение двух часов после последующих инъекций, пациенты должны наблюдаться на предмет появления признаков и симптомов реакций в месте введения.

Препарат Герцептин в лекарственной форме «для подкожного введения» является готовым к использованию раствором для инъекций, который нельзя растворять в других лекарственных препаратах или смешивать.

Перед введением необходимо визуально осмотреть раствор на предмет наличия посторонних частиц или изменения окраски.

Так как Герцептин не содержит антибактериальных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат необходимо использовать как можно быстрее. После переноса содержимого флакона в шприц рекомендуется заменить иглу, использованную для переноса раствора, на защитный колпачок шприца для предотвращения высыхания раствора внутри иглы и снижения качества препарата. Игла для проведения подкожной инъекции устанавливается непосредственно перед самой инъекцией и объем раствора в шприце доводится до 5 мл. Флакон с препаратом используется только однократно.

Любое количество неиспользованного препарата и другие отходы необходимо утилизировать в соответствии с требованиями национального законодательства.

Побочные действия

В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании препарата Герцептин (лекарственные формы для внутривенного и подкожного введения), являются: нарушения функции сердца, инфузионные реакции/реакции в месте введения инъекции, гематотоксичность (в частности нейтропения), инфекции и нарушения со стороны легких.

Профиль безопасности лекарственной формы Герцептина, предназначенной для подкожного введения, полученный в базовом клиническом исследовании пациенток с ранними стадиями РМЖ (298 и 297 пациенток получали препарат внутривенно и подкожно, соответственно) в целом совпадал с известным профилем безопасности внутривенной лекарственной формы.

Серьезные нежелательные явления (определяемые согласно Общим критериям терминологии нежелательных явлений Национального онкологического института (NCI CTCAE степень 3) версия 3.0), как правило, возникали с одинаковой частотой при использовании обеих лекарственных форм Герцептина (52.3% и 53.5% для внутривенной и подкожной лекарственной формы, соответственно).

Некоторые нежелательные явления/реакции возникали чаще при использовании Герцептина для подкожного введения:

Серьезные нежелательные явления (большая часть из которых обнаруживалась в результате госпитализации пациента или продления периода уже имеющей место госпитализации): 14,1% для внутривенного Герцептина и 21.5% для подкожного Герцептина. Разница в частоте возникновения СНЯ главным образом была обусловлена инфекциями (на фоне нейтропении и без таковой) (4,4% и 8,1%) и нарушениями со стороны сердца (0.7% и 1.7%);

Послеоперационные раневые инфекции (тяжелые и/или серьезные): 1,7% и 3,0% для внутривенного и подкожного Герцептина, соответственно;

Инфузионные реакции/реакции в месте введения инъекции: 37.2% и 47.8% для внутривенного и подкожного Герцептина, соответственно;

Артериальная гипертензия: 4.7% и 9.8% для внутривенного и подкожного Герцептина, соответственно.

Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто, часто (≥1/100 - < 1/10), иногда (≥1/1000 - < 1/100), и очень редко (< 1/10000). Для каждой категории частоты нежелательные реакции перечислены в порядке убывания степени их тяжести.

Далее перечислены нежелательные реакции, связанные с применением лекарственной формы Герцептина для внутривенного введения в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, которые наблюдались в базовых клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения препарата. Информация о частоте основана на максимальных процентных показателях, полученных в базовых клинических исследованиях.

Очень часто (≥1/10):

Инфекции, назофарингит

Фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения

Снижение массы тела, анорексия

Бессонница

1тремор, головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия

Конъюнктивит, повышенное слезоотделение

Изменения артериального давления (снижение/повышение), 1нарушения сердечного ритма, 1учащенное сердцебиение, 1трепетание предсердий и желудочков, снижение фракции выброса левого желудочка*

Приливы

Одышка, кашель, носовые кровотечения, ринорея, +1свистящее дыхание

Диарея, тошнота, рвота, 1отек губ, боли в животе, диспептические расстройства, запор, стоматит

Эритема, сыпь, 1отек лица, алопеция, нарушение структуры ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

Артралгия, 1мышечная скованность, миалгия

Астения, боли в грудной клетке, озноб, утомляемость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, повышение температуры тела, мукозит, периферические отеки

Часто (≥1/100 - < 1/10):

Нейтропенический сепсис

Цистит, Herpes zoster, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожистое воспаление, фарингит, сепсис (в том числе и на фоне нейтропении)

Реакции гиперчувствительности

Тревожность, депрессия, нарушения мышления

Периферическая нейропатия, мышечный гипертонус, атаксия, сонливость

Сухость глаз

Застойная сердечная недостаточность, +1наджелудочковая тахиаритмия, кардиомиопатия, вазодилатация, +1артериальная гипотензия

Пневмония, астма, нарушение функции легких, +плевральный выпот

Панкреатит, геморрой, сухость во рту, гепатит, поражения ткани печени, болезненность в области печени

Акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит

Артрит, боли в спине, боли в костях, мышечные спазмы, боли в области шеи, боли в конечностях

Нарушения функции почек

Воспаление молочной железы/мастит

Общее недомогание, ушибы, отеки

Иногда (≥1/1000 - < 1/100):

Снижение слуха до глухоты

Перикардиальный выпот

Крапивница

Редко (≥1/10000 - < 1/1000):

Парезы нервов

Желтуха

Пневмонит

Частота неизвестна:

Прогрессирование новообразования

Прогрессирование злокачественного новообразования

Гипотромбинемия, иммунная тромбоцитопения

Анафилактический шок, +анафилактические реакции

Гиперкалиемия

Отек мозга

Отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку

Кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм галопа

Легочный фиброз, +респираторный дистресс-синдром, +дыхательная недостаточность, +инфильтрация легких, +острый отек легких, +острый респираторный дистресс-синдром, +бронхоспазм, +гипоксия, +снижение насыщения крови кислородом, отек гортани, ортопноэ, интерстициальная болезнь легких

Печеночная недостаточность

Ангионевротический отек

Мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность

Олигогидрамнион, гипоплазия легкого, гипоплазия почки.

Нежелательные реакции, сопровождавшиеся летальным исходом.

1 Нежелательные реакции, которые, как правило, возникали на фоне инфузионных реакций. Процентный показатель частоты возникновения в этих случаях не известен.

* Нежелательные реакции, наблюдаемые во время комбинированной терапии с таксанами после курса антрациклинов.

Нарушения функции сердца

Застойная сердечная недостаточность II-IV функционального класса по NYHA является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин и ассоциировалась с фатальным исходом. К объективным и субъективным симптомам дисфункции сердца, которые наблюдались у пациентов, получавших терапию Герцептином, относились одышка, ортопноэ, частый кашель, отек легкого, ритм галопа S3, снижение фракции выброса левого желудочка.

В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (симптоматическая застойная сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациенток, получавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин), и у пациенток, получавших таксаны и Герцептин последовательно (0,3-0,4%). Частота была наибольшей у пациенток, получавших Герцептин совместно с таксанами (2%). Опыт использования препарата Герцептин в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен.

У пациентов, получавших Герцептин в адъювантной терапии в течение 1 года, частота случаев сердечной недостаточности III–IV функционального класса по NYHA составила 0,6% (средний период последующего наблюдения составил 12 месяцев). В исследовании BO16348, по результатам обследований, проведенных в среднем спустя 8 лет, частота случаев тяжелой ЗСН III–IV функционального класса по NYHA в группе пациентов, получавших Герцептин в течение 1 года, составила 0.8%, а частота случаев слабовыраженного симптоматического и бессимптомного снижения функции левого желудочка составила 4,6 %.

Обратимость тяжелой ЗСН (определяемая как последовательность, как минимум, из двух значений ФВЛЖ ≥ 50%, наблюдаемых после возникновения ЗСН) имела место у 71,4% пациентов, получавших терапию Герцептином. Обратимость слабовыраженной симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка наблюдалась у 79,5% пациентов Приблизительно 17% случаев нарушения функции сердца произошли после завершения курса терапии Герцептином.

В базовых исследованиях применения внутривенного Герцептина при метастатическом раке молочной железы частота сердечной недостаточности при лечении Герцептином в комбинации с паклитакселом составила 9-12% по сравнению с монотерапией паклитакселом (1-4%) и монотерапией Герцептином (6-9%). Наивысшая частота развития сердечной дисфункции отмечалась у пациентов, получавших Герцептин с антрациклином/циклофосфамидом (27-28%), что значительно превышало число сообщений о побочных эффектах среди пациентов, получавших только антрациклин/циклофосфамид (7-10%). При исследовании состояния сердечно-сосудистой системы в процессе лечения Герцептином симптоматическая сердечная недостаточность отмечена у 2.2% пациентов, получавших терапию Герцептином и доцетакселом, и не наблюдалась при монотерапии доцетакселом. У большинства пациенток (79%), у которых развилась сердечная недостаточность, стандартное медикаментозное лечение ЗСН позволило снять симптомы.

Инфузионные реакции/Реакции гиперчувствительности

В клинических исследованиях препарата Герцептин наблюдались следующие инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности: озноб и/или лихорадка, одышка, пониженное артериальное давление, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, сыпь, тошнота, рвота и головные боли. Частота инфузионных реакций всех степеней тяжести в разных исследованиях отличалась в зависимости от показания к применению, методологии сбора данных, а также того, использовался ли трастузумаб в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами.

В отдельных случаях были зафиксированы анафилактоидные реакции.

Гематотоксичность

Очень часто возникала фебрильная нейтропения и лейкопения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда.

Нарушения со стороны легких

С применением препарата Герцептин ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в т.ч. с летальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и легочную недостаточность.

Реакции в месте введения/Реакции гиперчувствительности

В базовом клиническом исследовании частота реакций в месте введения инъекции всех степеней тяжести составила 37.2% для внутривенной и 47.8% для подкожной лекарственной формы Герцептина. Тяжелые реакции 3-й степени наблюдались у 2.0% и 1.7% пациентов, соответственно. Тяжелых реакций 4-й и 5-й степеней зафиксировано не было. Все тяжелые реакции в месте введения подкожной инъекции Герцептина возникали при использовании препарата совместно с режимом химиотерапии. Самой распространенной тяжелой реакцией была гиперчувствительность к препарату.

К системным реакциям относились гиперчувствительность, пониженное артериальное давление, тахикардия, кашель и одышка. Местные реакции включали в себя эритему, зуд, отек и сыпь в месте введения инъекции.

Инфекции

Частота возникновения тяжелых инфекционных заболеваний (степень 3 по NCI CTCAE) у пациентов, получавших Герцептин внутривенно и подкожно, составила 5,0% и 7,1%, соответственно.

Частота серьезных инфекций (большинство из которых были выявлены в результате госпитализации пациентки или продления уже имеющей место госпитализации) в соответствующих группах составила 4,4% и 8,1%. Разница в частоте реакций между двумя лекарственными формами Герцептина наблюдалась, главным образом, в течение адъювантной фазы терапии (монотерапии) и, по большей части, была обусловлена послеоперационными раневыми инфекциями и другими видами инфекций (инфекции верхних дыхательных путей, острый пиелонефрит, сепсис). Средний период разрешения нежелательных реакций составил 13 дней для внутривенной лекарственной формы и 17 дней для подкожного Герцептина.

Артериальная гипертензия

В базовом клиническом исследовании BO2227 наблюдалось более чем двукратное превышение числа пациенток, получавших Герцептин подкожно (по сравнению с теми, кому препарат вводился внутривенно: 9,8% и 4,7%, соответственно), у которых наблюдалась артериальная гипертензия всех степеней тяжести. При этом тяжелые формы артериальной гипертензии (степень ≥ 3 по NCI CTCAE) также чаще возникали у пациенток, получавших препарат подкожно (2.0%), чем у тех, кому Герцептин назначался внутривенно (<1.0%). За исключением одной пациентки, у всех женщин, имевших тяжелую артериальную гипертензию, данная патология имелась в анамнезе до включения в исследование. Некоторые из тяжелых реакций произошли непосредственно в день введения инъекции.

Иммуногенность

При использовании Герцептина в неоадъювантной-адъювантной терапии, у 7,1% и 14,6% пациенток, получавших препарат внутривенно и подкожно, соответственно, появлялись антитела к трастузумабу (независимо от их наличия перед началом исследования). У 15,3% пациенток, которым Герцептин вводился подкожно, появились антитела к вспомогательному ингредиенту препарата - гиалуронидазе (rHuPH20).

Клиническая значимость образования данных антител не установлена. Однако наличие этих антител не оказывает отрицательного влияния на фармакокинетику, эффективность (определяемую по частоте патологических полных ответов) и безопасность лекарственных форм Герцептина, предназначенных для внутривенного и подкожного введения.

Переход между лекарственными формами Герцептина для внутривенного и подкожного введения (в обоих направлениях)

В исследовании MO22982 изучался переход между двумя лекарственными формами Герцептина (для внутривенного и подкожного введения), и главной целью исследования являлась оценка предпочтений пациентов относительно способа введения трастузумаба. Исследование проводилось в отношении 2 групп (в одной пациенты использовали лекарственную форму для подкожного введения во флаконах, а в другой - лекарственную форму для подкожного введения в виде системы для автоматического введения с применением 2-группового, перекрестного плана. В общей сложности 488 пациентов были рандомизированы на получение терапии Герцептином по одной из двух трехнедельных схем: (в/в [циклы 1-4]→ п/к [циклы 5-8], или п/к [циклы 1-4]→ в/в [циклы 5-8]). Пациентки либо не получали до этого трастузумаб внутривенно (20,3%), либо получали ранее такую терапию (79,7%). Для последовательности «в/в → п/к» (для обеих групп, т.е. подкожный трастузумаб во флаконах и в виде системы для автоматического введения) частота НЯ (всех степеней) до перехода (циклы 1-4) и после перехода (циклы 5-8) составила 53,8% против 56,4%, соответственно; для последовательности «п/к → в/в» (для обеих групп), частота НЯ (всех степеней) до перехода и после перехода составила 65,4% против 48,7%, соответственно.

Наблюдаемые до перехода (циклы 1-4) показатели частоты серьезных нежелательных явлений, нежелательных явлений 3-й степени и прекращения приема препарата ввиду возникших НЯ были низкими (<5%), также как и после перехода между лекарственными формами (циклы 5-8). Нежелательных явлений 4-й и 5-й степеней зарегистрировано не было.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к трастузумабу, мышиным белкам, гиалуронидазе или любому вспомогательному веществу

Тяжелая одышка в состоянии покоя, вызванная осложнениями распространенной опухоли или требующая проведения кислородной терапии

Лекарственные взаимодействия

Специальные исследования лекарственных взаимодействий препарата Герцептин не проводились. Никаких клинически значимых взаимодействий Герцептина с одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Данные по фармакокинетике, полученные в исследованиях BO15935 и M77004, в которых участвовали пациентки с HER2-позитивным метастатическим РМЖ, свидетельствуют о том, что степень воздействия паклитаксела и доксорубицина (а также их основных метаболитов 6-α-гидроксил-паклитаксела (POH) и доксорубицинола (DOL)) не меняется в присутствии трастузумаба (нагрузочная внутривенная доза 8 мг/кг или 4 мг/кг с переходом на дозу 6 мг/кг один раз в три недели или 2 мг/кг один раз в неделю (внутривенно), соответственно). Однако трастузумаб может увеличивать активность другого метаболита доксорубицина (7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинон ). Информация о биодоступности D7D и клиническом эффекте повышения активности этого метаболита отсутствует.

Данные исследования JP16003 (неконтролируемое исследование Герцептина (нагрузочная доза 4 мг/кг внутривенно, затем 2 мг/кг один раз в неделю внутривенно) и доцетаксела (60 мг/м2 внутривенно) с участием японок с HER2-позитивным метастатическим РМЖ) показывают, что совместное введение трастузумаба не оказывает влияния на фармакокинетику доцетаксела после введения одной дозы препарата. Исследование JP19959 представляло собой подисследование исследования BO18255 (ToGA), в котором участвовали пациенты из Японии мужского и женского пола с распространенным раком желудка. Исследование было посвящено изучению фармакокинетических параметров капецитабина и цисплатина, применяемых совместно с Герцептином и отдельно от него. Результаты этого небольшого подисследования указывают на то, что совместное применение цисплатина (в комбинации с Герцептином и без него) не влияло на фармакокинетику биологически активных метаболитов капецитабина (например, 5-ФУ). В то же время, совместное применение трастузумаба приводило к повышению концентраций и увеличению периода полувыведения самого капецитабина. Исследование также показало, что совместный прием капецитабина (в комбинации с Герцептином и без него) не влияет на фармакокинетические показатели цисплатина.

Фармакокинетические данные исследования H4613g/GO01305, в котором участвовали пациентки с метастатическим или местнораспространенным HER2-положительным РМЖ, свидетельствуют о том, что трастузумаб не оказывает влияния на фармакокинетику карбоплатина.

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении смоделированных сывороточных концентраций трастузумаба после режима монотерапии (нагрузочная доза 4 мг/кг внутривенно, затем 2 мг/кг один раз в неделю внутривенно) и наблюдаемых сывороточных концентраций препарата у японок с HER2-позитивным метастатическим РМЖ (исследование JP16003) не было обнаружено влияния совместно принимаемого доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Сравнение фармакокинетических показателей, полученных в двух исследованиях 2-й фазы (BO15935 и M77004) и одном исследовании 3-й фазы (H0648g), в которых пациентки получали Герцептин в комбинации с паклитакселом, и показателей, полученных в двух исследованиях 2-й фазы, где Герцептин назначался в качестве монотерапии (WO16229 и MO16982) женщинам с HER2-позитивным метастатическим РМЖ, показало, что индивидуальные и средние минимальные сывороточные концентрации Герцептина отличались как в рамках отдельных исследований, так и между разными исследованиям, однако очевидного эффекта от совместного применения паклитаксела на фармакодинамику трастузумаба выявлено не было. Сравнение данных по фармакокинетике трастузумаба, полученных в исследовании M77004, где пациентки с HER2-положительным мРМЖ получали параллельно Герцептин, паклитаксел и доксорубицин, с данными по фармакокинетике трастузумаба, полученными в исследованиях, где Герцептин использовался в виде монотерапии (H0649g) или в комбинации с антрациклином плюс циклофосфамид или паклитаксела (Study H0648g), не выявило влияния доксорубицина и паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Фармакокинетические данные исследования H4613g/GO01305 демонстрируют, что карбоплатин не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Особые указания

В целях повышения качества отслеживаемости биологических лекарственных средств, торговое наименование назначаемого препарата должно быть понятным образом записано в истории болезни пациента.

Анализ HER2-статуса должен проводиться в специализированной лаборатории, где обеспечена надлежащая валидация процедур испытаний.

В настоящее время не имеется данных клинических исследований о повторном лечении пациентов Герцептином после его предыдущего применения в качестве адъювантной терапии.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Пациентки, получающие Герцептин, подвержены повышенному риску развития застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (класс II-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ) или бессимптомной дисфункции сердца. Подобные нежелательные явления наблюдались у пациенток, получавших Герцептин как в виде монотерапии, так и комбинации с паклитакселом и доцетакселом, особенно после химиотерапии антрациклин-содержащими препаратами (доксорубицин, эпирубицин). Эти нарушения могут иметь среднюю и высокую степень тяжести, вплоть до летального исхода. К лечению пациентов с повышенным риском со стороны сердца (артериальная гипертензия, установленная ишемическая болезнь сердца, ЗСН, ФВЛЖ <55%, пожилой возраст) необходимо подходить с особой осторожностью.

Все кандидаты на получение терапии Герцептином, особенно пациентки, которые ранее проходили химиотерапию с использованием антрациклинов и циклофосфамида, перед началом лечения должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включая гистологическое исследование, физикальный осмотр, электрокардиограмму (ЭКГ), эхокардиографию, радионуклидную ангиографию, магнитно-резонансную томографию. Проведение мониторинга может помочь выявить пациенток, у которых могут развиться нарушения функции сердца. В ходе лечения Герцептином необходимо исследовать функцию сердца каждые 3 месяца, и каждые полгода после завершения терапии в течение 24 месяцев с даты последней инъекции препарата. Решение о назначении Герцептина должно быть основано на тщательной оценке соотношения «риск-польза».

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа всех имеющихся данных, трастузумаб может находиться в крови до 7 месяцев после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения препаратом Герцептин, возможно повышение риска нарушений со стороны сердца. По возможности врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после завершения терапии препаратом Герцептин. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования пациенток, у которых при обследовании перед началом лечения выявляются подозрения на сердечно-сосудистые заболевания. У всех пациенток следует мониторировать функцию сердца во время лечения (например, каждые 12 недель). В результате мониторинга можно выявить пациенток, у которых развились нарушения функции сердца. У пациенток с бессимптомным нарушением функции сердца может оказаться полезным более частое проведение мониторинга (например, каждые 6-8 недель). При продолжительном ухудшении функции левого желудочка, не проявляющемся симптоматически, целесообразно рассмотреть вопрос об отмене препарата, если клиническая польза от его применения отсутствует.

Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин у пациенток, у которых развилась кардиотоксичность, в проспективных клинических исследованиях не изучалась. При падении ФВЛЖ до значений ниже 50% и на 10 пунктов относительно значения перед началом терапии, следует приостановить лечение и провести повторную оценку ФВЛЖ не позднее чем через 3 недели. Если ФВЛЖ не улучшилась или продолжилось ее снижение, либо у пациентки развилась ЗСН, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата, если польза от его применения у данной пациентки не превосходит риск. Такие пациентки должны быть обследованы кардиологом и находиться под его наблюдением.

Если на фоне терапии препаратом Герцептин развивается симптоматическая сердечная недостаточность, необходимо провести соответствующую стандартную медикаментозную терапию. В базовых клинических исследованиях у большинства пациенток, у которых развивалась ЗСН или бессимптомные нарушения функции сердца, наблюдалось улучшение состояния на фоне стандартной медикаментозной терапии, включающей в себя ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), бета-блокаторы. При наличии клинической пользы от применения препарата Герцептин большинство пациенток с побочными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявления дополнительных клинически значимых реакций со стороны сердца.

Метастатический рак молочной железы

Риск развития кардиотоксичности у пациенток с метастатическим раком молочной железы повышен при предшествующей терапии антрациклинами, однако он ниже по сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинов и препарата Герцептин.

Ранние стадии РМЖ

Пациенткам с ранними стадиями рака молочной железы следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата. Рекомендуется более длительный мониторинг после лечения препаратом Герцептин в комбинации с антрациклинами с частотой обследований 1 раз в год в течение 5 лет с момента введения последней дозы препарата Герцептин или далее, если наблюдается продолжительное снижение ФВЛЖ.

Поскольку пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей медикаментозного лечения, предыдущей или существующей ЗСН (функциональный класс NYHA II-IV), ФВЛЖ <55%, другими формами кардиомиопатии, сердечной аритмией, требующей медикаментозного лечения, тяжелыми пороками клапанов сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией (в т.ч. с помощью стандартной медикаментозной терапии), перикардиальным выпотом на фоне гемодинамических нарушений не участвовали в базовых клинических исследованиях по применению Герцептина в качестве адъювантной и неоадъювантной терапии ранних стадий РМЖ, лечение препаратом таким пациентам не рекомендуется.

У пациенток с ранними стадиями РМЖ наблюдалось увеличение частоты симптоматических и бессимптомных нарушений со стороны сердца при (внутривенном) введении Герцептина после химиотерапии препаратами антрациклинового ряда по сравнению с частотой нежелательных явлений, возникающих при использовании Герцептина вместе с препаратами, не содержащими антрациклин (доцетаксел, карбоплатин). Нарушения функции сердца носили более выраженный характер, когда Герцептин вводился (внутривенно) совместно с таксанами, чем в случае последовательного введения препаратов. Независимо от используемых режимов терапии, большинство симптоматических нарушений со стороны сердца возникали в течение первых 18 месяцев лечения. В одном из 3 базовых клинических исследований, средняя продолжительность последующего наблюдения в котором составляет 5.5 лет (BCIRG006), у пациенток, получавших Герцептин параллельно с таксанами после терапии антрациклинами, наблюдался устойчивый рост (у 2.37% пациенток) совокупной частоты симптоматических нарушений функции сердца (включая снижение ФВЛЖ) по сравнению с 1% пациенток в двух группах сравнения (антрациклины + циклофосфамид с переходом на таксаны; таксаны, карбоплатин, Герцептин).

К факторам риска развития нарушений функций сердца, обнаруженным в ходе четырех крупных исследований адъювантной терапии, относились пожилой возраст (более 50 лет), низкая ФВЛЖ (менее 55%) до или после начала терапии паклитакселом, снижение ФВЛЖ на 10-15 пунктов, предыдущий или совместный прием гипотензивных средств. У пациентов, получавших Герцептин после завершения курса адъювантной химиотерапии, риск сердечных нарушений возрастал при увеличении кумулятивной дозы антрациклинов и индексе массы тела (ИМТ) > 25 кг/м2.

Неоадъювантная-адъювантная терапия

Для пациенток с ранними стадиями рака молочной железы, которым может быть назначена неодъювантная-адъювантная терапия, применение препарата Герцептин совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 360 мг/м2).

У пациенток, получавших низкие дозы антрациклинов и Герцептин в составе неоадъювантной терапии, проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства не рекомендуется. В других случаях, решение о необходимости применения дополнительно цитотоксической химиотерапии принимается с учетом индивидуальных факторов.

Опыт совместного применения трастузумаба и низких доз антрациклинов ограничен данными двух исследований. Герцептин вводился параллельно с проведением неоадъювантной химиотерапии, состоящей из 3-4 курсов антрациклинов (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 300 мг/м2). У пациенток, получавших Герцептин, наблюдалась низкая частота развития нарушений со стороны сердца (до 1.7%).

Клинический опыт применения препарата у пациенток в возрасте старше 65 лет ограничен.

Реакции в месте введения

Установлено, что применение лекарственной формы Герцептина для подкожного введения может приводить к развитию реакций в месте введения инъекции. Для снижения риска возникновения подобных реакций можно использовать премедикацию.

Несмотря на то, что в клиническом испытании Герцептина для подкожного введения не были зарегистрированы серьезные реакции в месте введения инъекции (включая одышку, артериальную гипертензию, свистящее дыхание, тахикардию, снижение насыщения крови кислородом, респираторный дистресс-синдром), к применению препарата следует подходить с осторожностью, так как данные реакции имели место при внутривенном введении Герцептина. В течение 6 часов после первой инъекции и в течение 2 часов после последующих инъекций пациентки должны наблюдаться на предмет появления реакций в месте введения. В случае развития нежелательных реакций пациенткам могут быть назначены обезболивающие/жаропонижающие средства (меперидин, парацетамол) или антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин). Серьезные реакции на внутривенное введение Герцептина успешно поддавались лечению с помощью поддерживающей терапии, включая ингаляции кислорода, применение бета-адреностимуляторов и кортикостероидов. В редких случаях данные реакции приводили к летальному исходу. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким больным не следует проводить терапию препаратом Герцептин.

Нарушения со стороны легких

К применению препарата Герцептин для подкожного введения следует подходить с осторожностью, так как использование лекарственной формы препарата для внутривенного введения в течение пострегистрационного периода было связано с развитием тяжелых нарушений со стороны легких. В редких случаях такие явления могут сопровождаться летальным исходом и представлять собой проявления инфузионной реакции или возникать отсроченно. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и легочную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другими анти-неопластическими препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия). Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать препарат Герцептин. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита

Фертильность

Данные о влиянии Герцептина на фертильность отсутствуют.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Беременность и период лактации

Исследования репродуктивной функции, проведенные на яванских макаках, с использованием доз, которые значительно (вплоть до х 25) превышали стандартную недельную поддерживающую внутривенную дозу Герцептина у человека (2 мг/кг), не обнаружили признаков, указывающих на снижение фертильности или вредное воздействие на плод. Плацентарный перенос трастузумаба наблюдался на раннем (25-50 дни беременности) и позднем (120-150 дни беременности) этапе развития плода. Неизвестно, влияет ли Герцептин на репродуктивную функцию. Учитывая тот факт, что исследования репродуктивной функции у животных не всегда позволяют корректно спрогнозировать ответ на препарат у людей, применение Герцептина при беременности допускается только в тех случаях, когда потенциальная польза для здоровья матери превышает возможные риски для плода.

В период пострегистрационного применения препарата поступали сообщения о случаях увеличения размера почек у плода и/или нарушении функции почек на фоне олигогидрамниона, в том числе с летальной легочной гипоплазией. Женщины, беременность у которых наступила во время терапии Герцептином, должны быть осведомлены о возможном риске для плода. В случае продолжения терапии препаратом или в том случае, если беременность возникает во время терапии Герцептином или в течение 7 месяцев после получения последней дозы препарата, рекомендуется проводить тщательное наблюдение за состоянием беременной пациентки с участием специалистов различных профилей.

Исследования, проведенные на кормящих яванских макаках, с использованием доз, которые значительно (вплоть до х 25) превышали стандартную недельную поддерживающую внутривенную дозу Герцептина у человека (2 мг/кг), показало, что трастузумаб выделяется с грудным молоком. Наличие трастузумаба в сыворотке новорожденных макак не ассоциировалось с какими-либо нежелательными воздействиями на их рост или развитие в период с рождения до 30 дней жизни. Неизвестно, попадает ли трастузумаб в грудное молоко человека. Учитывая, что человеческий IgG1 выделяется в грудном молоке человека, и отсутствие достоверных данных о влиянии препарата на здоровье ребенка, женщинам не рекомендуется кормить детей грудью во время получения терапии препаратом Герцептин и в течение 7 месяцев после получения последней дозы препарата

По 5 мл препарата в стеклянный флакон (стекло гидролитического типа 1 ЕФ/ФСША), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.

Производитель

Ф. Хоффманн Ля Рош Лтд., Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Wurmisweg СН-4303 Kaiseraugst, Switzerland