Нарушения пуринового обмена у больных ожирением. Нарушение пуринового обмена: причины, симптомы и лечение. Клинические варианты поражения почек вследствие нарушения пуринового обмена

За последние десятилетия участилось распространение урикозурии и урикоземии, как у детей, так и у взрослых. Патология почек, обусловленная нарушениями пуринового обмена, может быть диагностирована у 2,4% детского населения. О том, как протекает дисметаболическая нефропатия у детей, как ее диагностируют и лечат, вы узнаете из статьи.

Дисметаболическая нефропатия почек - что это такое?

По данным скрининговых исследований [Мухин Н. А., 1994] у взрослых повышенная урикозурия встречается в 19,2%. Такой рост нарушений метаболизма пуриновых оснований объясняется экологическими причинами: продукты работы бензиновых моторов, насыщающие воздух больших городов, существенно влияют на пуриновый обмен.

Возник термин "эконефропатия". Практически важно учитывать, что гиперурикемия матери опасна для плода из-за ее тератогенного влияния и возможности формирования врожденных нефропатий – анатомических и гистологических. Мочевая кислота и ее соли оказывают непосредственное нефротоксическое действие.

Типы гиперурикемии

В патогенезе гиперурикемии важно определить ее тип: метаболический, почечный или смешанный.

• Метаболический тип предполагает повышенный синтез мочевой кислоты, высокий уровень урикозурии при нормальном или повышенном клиренсе мочевой кислоты.
• Почечный тип диагностируется при нарушении выделения мочевой кислоты и соответственно при снижении этих параметров.
• Сочетание метаболического и почечного, или смешанный тип, – это состояние, при котором уратурия не превышает норму или снижена, а клиренс мочевой кислоты не изменен.

Нарушение пуринового обмена у детей

Поскольку нарушения пуринового обмена наследственно детерминированы, у большинства больных с этой патологией можно обнаружить основные маркёры наследственных нефропатий: наличие в родословной лиц с заболеваниями почек, часто повторяющийся абдоминальный синдром, большое число малых стигм дисэмбриогенеза, склонность к артериальной гипо- или гипертонии. Круг заболеваний в родословной пробанда с дисметаболической нефропатией по типу нарушений пуринового обмена широк: патология пищеварительного тракта, суставов, эндокринные нарушения.

В развитии патологии обмена мочевой кислоты прослеживается стадийность. Метаболические нарушения без клинических проявлений оказывают токсическое действие на тубулоинтерстициальные структуры почек, вследствие чего развивается интерстициальный нефрит дисметаболического генеза. При присоединении бактериальной инфекции возникает вторичный пиелонефрит. При запуске механизмов литогенеза возможно формирование мочекаменной болезни. Допускается участие мочевой кислоты и ее солей в иммунологической перестройке организма. У детей с нарушением пуринового обмена нередко диагностируется гипоиммунное состояние. Не исключается развитие гломерулонефрита.

Какими признаками проявляется дисметаболическая нефропатия?

Кишечные проявления неосложненной формы нарушения пуринового обмена неспецифичны. У младших детей (1-8 лет) наиболее часто встречаются боли в животе, запоры, дизурия, миалгии и артралгии, повышенная потливость, ночной энурез, тики, логоневроз. Наиболее частые проявления у старших детей и подростков – это избыточная масса тела, зуд в мочеиспускательном канале, дискинезии желчевыводящих путей и боли в пояснице. Возможны умеренные признаки интоксикации и астенизации.

У детей с нарушениями пуринового обмена обычно можно найти большое число внешних стигм дисэмбриогенеза (до 12) и аномалию строения внутренних органов ("малые" пороки сердца, то есть пролапсы клапанов, дополнительные хорды, аномалии строения почек и желчного пузыря). В 90% случаев диагностируется хроническая патология пищеварительного тракта.

Основные признаки дисметаболической нефропатии почек

Признаки нарушения метаболизма в миокарде встречаются почти так же часто – в 80 - 82%. Более чем у половины таких детей фиксируется артериальная гипотензия, у 1/4 пациентов – тенденция к артериальной гипертензии, нарастающая с возрастом ребенка. Большинство детей мало пьют и имеют низкий диурез ("опсиурия"). Мочевой синдром типичен для тубулоинтерстициальных нарушений: кристаллурия, гематурия, реже – лейкоцитурия (преимущественно лимфоцитурия) и цилиндрурия, непостоянная протеинурия. Очевидно, существует тесная связь пуринового обмена и метаболизма оксалатов. Кристаллурия может быть смешанного состава. В 80% случаев можно обнаружить нарушения циркадного ритма мочеотделения – преобладание ночного диуреза над дневным. При прогрессировании интерстициального нефрита снижается суточная экскреция ионов аммония.

Лечение дисметаболической нефропатии у детей

Лечение пациентов с нарушениями пуринового обмена основано на диетических ограничениях продуктов, богатых пуриновыми основаниями или провоцирующих повышенный их синтез (крепкий чай, кофе, жирные сорта рыбы, блюда, содержащие желатин), и повышенном потреблении жидкости. Рекомендуются минеральные воды щелочной реакции (Боржоми), назначается цитратная смесь курсами по 10 - 14 дней или магурлит.

Лекарства для лечения дисметаболической нефропатии

1. При метаболическом типе нарушения пуринового обмена показаны урикозодепрессорные средства: аллопуринол в дозе 150 мг/сутки детям до 6 лет, 300 мг/сутки в возрасте от 6 до 10 лет и до 600 мг/сутки старшим школьникам. Препарат назначается в полной дозе на 2 - 3 нед. после еды с переходом на половинную поддерживающую дозу длительным курсом до 6 мес. Дополнительно назначается оротовая кислота (оротат калия в дозе 10 - 20 мг/кг в сутки на 2 - 3 приема).
2. При почечном типе назначаются препараты урикозурического действия – аспирин, этамид, уродан, антуран, – угнетающие реабсорбцию мочевой кислоты канальцами почек.
3. При смешанном типе применима комбинация урикозодепрессоров с урикозурическими препаратами. Оба препарата назначаются в половинной дозе каждый.

Необходим контроль за реакцией мочи с обязательным ее подщелачиванием. Для длительного применения в амбулаторных условиях рекомендуется препарат алломарон, содержащий 50 мг аллопуринола и 20 мг бензобромарона. Старшим школьникам и взрослым назначается 1 таблетка в день.

Прогноз дисметаболической нефропатии с нарушением пуринового обмена

В редких случаях возможны экстремальные ситуации, когда гиперурикемия приводит к острой окклюзии канальцевой системы почек и мочевых путей с развитием острой почечной недостаточности («острый мочекислый криз»). Гломерулонефрит на фоне нарушений пуринового обмена обычно течет по гематурическому варианту с эпизодами обратимого снижения функции почек с перспективой развития хронической почечной недостаточности в пределах 5 - 15 лет. Как правило, вторичный пиелонефрит протекает латентно.

Задача врача – диагностировать нарушения пуринового обмена на доклинической стадии, то есть выделить пациентов группы риска и дать рекомендации, касающиеся образа жизни и питания, которые помогут замедлить развитие патологии и предотвратить осложнения.

Теперь вы знаете о том, что такое дисметаболическая нефропатия у детей. Здоровья вашему ребенку!

Изобретение относится к области медицины, а именно к физическому анализу жидких биологических материалов, и может быть использовано для диагностики нарушения пуринового обмена у детей. Проводят морфологические исследования мочи путем изучения текстуры ее жидкокристаллической структуры в динамике в светлом поле и в поляризованном свете. На поверхность предметного стекла наносят каплю мочи и накрывают покровным стеклом. Поддерживая условия окружающей среды постоянными, препарат выдерживают до появления на предметном стекле выраженных типичных структур. Проводят исследование препарата путем осмотра всей поверхности. Если на предметном стекле одновременно наблюдают единичные типичные кристаллы мочевой кислоты и в небольших количествах округлые желтые недвулучепреломляющие кристаллы, двулучепреломляющие шестиугольные или розеткообразные мелкие кристаллы, мелкие скелетные дендриты, то диагностируют отсутствие нарушения пуринового обмена. Если на предметном стекле одновременно наблюдают в большом количестве нетипичные кристаллы мочевой кислоты различной формы, двулучепреломляющие кристаллы игольчатой формы, атипичные двулучепреломляющие и недвулучепреломляющие кристаллы, а также в большом количестве в сочетании или в отдельности кристаллы холестерина и крупные скелетные дендриты, то диагностируют наличие нарушения пуринового обмена. Технический результат состоит в повышении чувствительности и точности диагностики.

Изобретение относится к медицине, в частности к физическому анализу жидких биологических материалов, и может быть использовано в качестве дополнительного теста для экспресс-диагностики заболевания почек у детей на ранних стадиях и экспресс-оценки эффективности терапии.

Известен способ диагностики патологии функции почек, в том числе и у детей, в соответствии с которым проводят общее исследование мочи (Камышев B.C. \Клинические лабораторные тесты от А до Я, их диагностические профили\, справочное пособие, Минск: Беларуская навука, 1999, с.229).

Недостаток известного способа заключается в том, что он позволяет выявить только факт наличия нарушения функции почек и не позволяет констатировать наличие конкретного заболевания, в частности нарушение пуринового обмена.

Таким образом, известный способ диагностики патологии функции почек при осуществлении не обеспечивает достижение технического результата, заключающегося в возможности диагностики нарушения пуринового обмена.

Наиболее близким к предлагаемому является способ диагностики нарушения пуринового обмена, в том числе и у детей, в соответствии с которым проводят морфологическое исследование мочи, а именно: определяют уровень мочевой кислоты в моче и при отклонении от нормы диагностируют нарушение пуринового обмена. (Камышев B.C. \Клинические лабораторные тесты от А до Я и их диагностические профили\, справочное пособие, Минск: Беларуская навука, 1999, с.233-235).

Недостаток известного способа прежде всего заключается в том, что он определяет только количество мочевой кислоты в моче и не позволяет определить форму мочевой кислоты, а именно выявить наличие ее атипичной формы, которая характеризуется присутствием в моче уратов натрия - мононатриевой соли мочевой кислоты. Последнее является характерным признаком нарушения пуринового обмена. Это снижает достоверность диагностики. Наличие определенных границ нормы по количественному содержанию мочевой кислоты в моче позволяет констатировать наличие патологии только при их превышении, т.е. уже на стадии заболевания. Это снижает чувствительность известного способа и не позволяет осуществить диагностику патологии на более ранних стадиях, когда болезнь еще не развилась, и предупредить ее хронизацию. По этой же причине известный способ позволяет оценить эффективность терапии только при заметном улучшении состояния больного. Наличие допуска на отклонение от нормы, который является результатом усреднения индивидуальных особенностей организма пациентов, не позволяет при диагностике учесть непосредственно индивидуальные особенности конкретного пациента, что также снижает достоверность результатов диагностики. Кроме того, известный способ сложен по выполнению и требует высокой квалификации персонала для получения достоверной диагностики. Зависимость результатов диагностики от личных качеств лаборанта снижает их достоверность.

Таким образом, выявленный в результате патентного поиска известный способ диагностики нарушения пуринового обмена, в том числе и у детей, при осуществлении не позволяет достичь технического результата, заключающегося в повышении достоверности диагностики, в повышении чувствительности способа, в упрощении способа диагностики.

Предлагаемое изобретение решает задачу создания способа диагностики нарушения пуринового обмена у детей, осуществление которого позволяет достичь технический результат, заключающийся в повышении достоверности диагностики, в повышении чувствительности способа, в упрощении способа диагностики.

Суть изобретения заключается в том, что в способе диагностики нарушения пуринового обмена у детей, включающем морфологическое исследование мочи, анализ результатов и констатацию факта отсутствия или наличия нарушения пуринового обмена, морфологические исследования проводят путем изучения текстуры жидкокристаллической структуры мочи в динамике в светлом поле и в поляризованном свете, для чего на поверхность предметного стекла наносят каплю мочи, затем, поддерживая условия окружающей среды постоянными, препарат выдерживают до появления на предметном стекле выраженных типичных текстур, после чего проводят исследование препарата путем осмотра всей поверхности образца в светлом поле, а затем производят поляризационно-оптическое исследование препарата, результаты осмотра фиксируют, при этом, если на предметном стекле одновременно наблюдают единичные типичные кристаллы мочевой кислоты в небольших количествах: округлые желтые недвулучепреломляющие кристаллы, двулучепреломляющие шестиугольные или розеткообразные мелкие кристаллы, мелкие скелетные дендриты, то диагностируют отсутствие нарушения пуринового обмена, если на предметном стекле одновременно наблюдают в большом количестве кристаллы мочевой кислоты различной формы, двулучепреломляющие кристаллы игольчатой формы, атипичные двулучепреломляющие и недвулучепреломляющие кристаллы, а также в большом количестве в сочетании или в отдельности кристаллы холестерина и крупные скелетные дендриты, то диагностируют наличие нарушения пуринового обмена.

Технический результат достигается следующим образом. Многие жидкие биологические среды организма человека способны кристаллизоваться, а в определенных условиях переходить в промежуточное жидкокристаллическое состояние. В жидкокристаллическом состоянии среда, сохраняя текучесть, проявляет в поляризованном свете специфические кристаллические картины - текстуры. Известно, что биологические жидкости представляют собой многокомпонентные системы, в большинстве своем проявляющие структурную гетерогенность (неоднородность) и обладающие высокой чувствительностью к составу и форме существования компонентов. Состав биожидкостей адекватно отражает физиологическое состояние организма человека, а также функциональную полноценность его отдельных органов и систем. Например, регуляторные механизмы и фармакологические факторы влияют на количественное содержание белка и солей кальция в моче, на соотношение насыщенных и ненасыщенных липидов в сыворотке крови, характер агрегирования липидного комплекса желчи, количество фосфолипидов, производных холестерина и его эфиров, проявляющих жидкокристаллические свойства. Эти изменения на тонком молекулярном уровне проявляются, в частности, в особенностях агрегирования биологических жидкостей на уровне микроструктур. Морфология текстур жидкокристаллической фазы коррелирует с состоянием организма и изменяется при наличии патологии, что и позволяет наблюдать это в динамике в светлом поле и в поляризованном свете при обычных оптических увеличениях (а.с. СССР №1209168, А 61 В 10/00, 07.02.86; а.с. СССР №1486932, G 01 N 33/92, 15.06.89; а.с. СССР №1723527, G 01 N 33/92, 30.03.92; патент РФ №2173462, G 01 N 33/48, 33/68, 10.09.2001; патент РФ №2170432, G 01 N 33/48, 33/68, 10.07.2001).

В предлагаемом способе для диагностики нарушения пуринового обмена у детей используют морфологическое исследование биологической среды, а именно мочи. Биологическая жидкость - моча - является продуктом работы почек и ее состав адекватно отражает их функциональное состояние. Благодаря тому, что моча способна кристаллизоваться, проходя промежуточное жидкокристаллическое состояние, обеспечивается возможность морфологического исследования мочи изучением текстуры жидкокристаллической структуры мочи в динамике в светлом поле и в поляризованном свете путем осмотра всей поверхности образца.

В предлагаемом способе для исследований готовят препарат из мочи, для чего каплю мочи наносят на предметное стекло. Благодаря тому, что препарат остается открытым, обеспечивается возможность испарения из него жидкой среды и образования на предметном стекле кристаллической картины - текстуры. Сохранение постоянных условий окружающей среды при выдержке препарата обеспечивает достоверность результатов исследований. Образование выраженных типичных базовых текстур на предметном стекле означает окончание процесса агрегирования. Это делает нецелесообразным дальнейшее увеличение времени выдержки препарата и определяет время начала исследования текстуры.

После этого проводят исследование препарата путем осмотра всей поверхности образца в светлом поле, а затем производят поляризационно-оптическое исследование препарата, результаты осмотра фиксируют. Поскольку осмотр поверхности препарата выполняют дважды: в светлом поле и в поляризованном свете, это позволяет достоверно идентифицировать кристаллы текстуры. Это объясняется тем, что, например, кристаллы мочевой кислоты в атипичной форме похожи на кристаллы оксалатов, однако в отличие от них кристаллы мочевой кислоты в поляризованном свете не видны. Кристаллы уратов натрия имеют распространенную игольчатую форму, но в отличие от других в поляризованном свете они двулучепреломломляются.

Если на предметном стекле, после изучения текстуры жидкокристаллической структуры мочи в светлом поле и в поляризованном свете одновременно наблюдают единичные типичные кристаллы мочевой кислоты, округлые желтые недвулучепреломляющие кристаллы в небольшом количестве, двулучепреломляющие шестиугольные или розеткообразные мелкие кристаллы, мелкие скелетные дендриты, то диагностируют отсутствие нарушения пуринового обмена. Это объясняется следующим. Признаком нарушения пуринового обмена является наличие атипичной формы мочевой кислоты, а именно когда мочевая кислота в моче находится в форме уратов натрия. Опытным путем доказано, что округлые желтые недвулучепреломляющие кристаллы являются кристаллами обычных уратов; двулучепреломляющие шестиугольные или розеткообразные мелкие кристаллы - кристаллами оксалатов кальция; мелкие скелетные дендриты - кристаллами белково-липидно-солевых комплексов. Присутствие в текстуре мелких вышеперечисленных кристаллов исследуемой капли мочи в сочетании с единичными типичными кристаллами мочевой кислоты при одновременном отсутствии кристаллов, указывающих на наличие в исследуемой капле мочи уратов натрия, говорит о соответствии норме качественного и количественного состава исследуемой мочи. При этом наличие именно мелких двулучепреломляющих шестиугольных или розеткообразных кристаллов и мелких кристаллов скелетных дендритов говорит о присутствии в незначительном количестве в исследуемой капле мочи оксалатов кальция и кристаллов белково-липидно-солевых комплексов. Это является дополнительной информацией, подтверждающей отсутствие нарушения функции почек, и повышает достоверность диагностики по предлагаемому способу.

Если на предметном стекле одновременно наблюдают в большом количестве нетипичные кристаллы мочевой кислоты различной формы, двулучепреломляющие кристаллы игольчатой формы, атипичные двулучепреломляющие и недвулучепреломляющие кристаллы, а также в сочетании или в отдельности кристаллы холестерина и крупные скелетные дендриты, то диагностируют наличие нарушения пуринового обмена.

Присутствие нетипичных кристаллов мочевой кислоты различной формы говорит о качественном изменении состава мочи, не характерном для состава мочи в норме. Наличие кристаллов урата натрия говорит о том, что концентрация их в мочевой кислоте повышена и превышает растворимость уратов натрия в моче. Наличие в моче одновременно нетипичных кристаллов мочевой кислоты и кристаллов уратов натрия - двулучепреломляющих кристаллов игольчатой формы - позволяет достоверно диагностировать нарушение пуринового обмена.

Наличие в текстуре исследуемой капли мочи в сочетании или в отдельности кристаллов холестерина и крупных скелетных дендритов дает дополнительную подтверждающую информацию для диагностики нарушения пуринового обмена, что повышает ее достоверность. Это объясняется тем, что присутствие в моче кристаллов холестерина свидетельствует об активации перекисного окисления липидов и нестабильности клеточных мембран почек, а присутствие в моче в крупных скелетных дендритов говорит о наличии в моче в большом количестве белково-липидно-солевых комплексов. Наличие атипичных двулучепреломляющих и недвулучепреломляющих кристаллов подтверждает атипичность формы мочевой кислоты.

Таким образом, текстура жидкокристаллической структуры исследуемой жидкости - мочи - дает нам полное представление о ее качественном и количественном составе, а осмотр на предметном стекле текстуры исследуемой капли мочи путем изучения текстуры жидкокристаллической структуры мочи в динамике в светлом поле и в поляризованном свете позволяет получить полную информацию о морфологии исследуемой капли мочи как по качественному, так и по количественному содержанию, что и позволяет повысить достоверность диагностики нарушения пуринового обмена. При этом не требуется большой квалификации лаборанта, так как результаты исследований являются результатом визуального обзора препарата и не требуют дополнительной обработки результатов исследований. Это также повышает результаты диагностики. Сравнительная простота выполнения способа так же повышает его достоверность, так как уменьшает вероятность ошибки.

Кроме того, известно, что количественное соотношение в моче мочевой кислоты и уратов зависит от кислотности мочи. В слабокислой среде при рН мочи ниже 5,75 ураты натрия в моче представлены мочевой кислотой. При рН мочи 5,75 мочевая кислота и ее мононатриевая соль эквимолярны. При рН мочи выше 5,75, т.е. при переходе рН среды в щелочную сторону ураты натрия становятся доминирующей формой мочевой кислоты. Это еще раз подтверждает то, что по наличию и количеству кристаллов уратов натрия в исследуемой капле мочи можно судить о кислотности мочи, что является достоверной информацией для диагностики нарушения пуринового обмена и повышает достоверность диагностики.

Предлагаемый способ в отличие от прототипа позволяет диагностировать заболевание на ранней стадии. Это объясняется тем, что в способе-прототипе имеется допуск на норму уровня мочевой кислоты в моче. В результате это не позволяет учесть, что в начальной стадии нарушения пуринового обмена кислотность мочи неоднородная, и в моче одновременно могут присутствовать как мочевая кислота в типичной форме, так и кристаллы уратов натрия. Заявленный способ в отличие от прототипа позволяет получить полную истинную картину морфологического состава мочи на данный момент времени, что и позволяет выявить присутствие в моче кристаллов уратов натрия на ранней стадии заболевания при отсутствии видимых признаков заболевания. В результате повышается чувствительность способа.

Поскольку в способе в качестве критерия оценки используют характер текстур (кристаллическую картину), который соответствует вполне определенному составу исследуемой биологической жидкости, предлагаемый способ при диагностировании автоматически принимает во внимание физиологический коридор, который позволяет учесть индивидуальные особенности организма конкретного пациента, что повышает информативность и достоверность способа.

Кроме того, предлагаемый способ диагностики нарушения пуринового обмена у детей по сравнению с прототипом обеспечивает достижение дополнительного технического результата, заключающегося в возможности использования способа для экспресс-оценки эффективности терапии, используемой при лечении нарушения пуринового обмена. Достижение дополнительного технического результата обеспечивается благодаря адекватности изменения характера текстуры исследуемой капли мочи при изменении качественного или количественного состава мочи или при их совокупном изменении в сочетании с возможностью получить полную истинную картину морфологического состава мочи в виде ее текстуры на данный момент времени, т.е. в сочетании с повышенной чувствительностью предлагаемого способа.

Таким образом, заявленный способ нарушения пуринового обмена у детей при осуществлении обеспечивает достижение технического результата, заключающегося в повышении достоверности диагностики, в повышении чувствительности способа, в упрощении способа диагностики, а также позволяет по сравнению с прототипом получить дополнительный технический результат, заключающийся в возможности использования заявленного способа для экспресс-оценки эффективности терапии, используемой при лечении нарушения пуринового обмена.

Способ диагностики нарушения пуринового обмена у детей осуществляют следующим образом. Проводят морфологические исследования мочи путем изучения текстуры ее жидкокристаллической структуры в динамике в светлом поле и в поляризованном свете. Для чего на поверхность предметного стекла наносят каплю мочи. Затем поддерживая условия окружающей среды постоянными, препарат выдерживают до появления на предметном стекле выраженных типичных текстур. После чего проводят исследование препарата путем осмотра всей поверхности образца в светлом поле, а затем производят поляризационно-оптическое исследование препарата. Результаты осмотра фиксируют. При этом если на предметном стекле одновременно наблюдают единичные типичные кристаллы мочевой кислоты и в небольших количествах: округлые желтые недвулучепреломляющие кристаллы, двулучепреломляющие шестиугольные или розеткообразные мелкие кристаллы, мелкие скелетные дендриты, то диагностируют отсутствие нарушения пуринового обмена. Если на предметном стекле одновременно наблюдают в большом количестве нетипичные кристаллы мочевой кислоты различной формы, двулучепреломляющие кристаллы игольчатой формы, атипичные двулучепреломляющие и недвулучепреломляющие кристаллы, а также в большом количестве в сочетании или в отдельности кристаллы холестерина и крупные скелетные дендриты, то диагностируют наличие нарушения пуринового обмена.

Во всех примерах выполнения способа для приготовления препаратов из мочи брали предварительно прошедшие обработку предметные стекла. Обращали внимание на качество обработки предметного стекла, чтобы избежать артефактов при исследованиях. Предметное стекло промывают дистиллированной водой, затем обезжиривают путем погружения в 96% медицинский спирт и протирают насухо в одном направлении сухой стерильной тканью.

Формирование текстур происходит за счет испарения с краев препарата и, в первую очередь, проявляется в периферийных областях, поэтому просмотр начинали с периферийных областей. После чего просматривали центральные области.

За незначительное (или небольшое) количество кристаллов принимали, когда кристаллы занимают не более 20% площади поля зрения при 150-кратном увеличении и не более, чем в 2-х из пяти...семи полей зрения.

За мелкие размеры кристаллов принимали случай, когда кристалл находится в 1/4 поля зрения и занимает менее 0,1 от него.

Просмотр в светлом поле производили при разведенных николях при увеличении ×150...×250. Осмотр всей поверхности образца производили продольно поперечным сканированием с шагом, равным величине поля зрения.

Просмотр в поляризованном свете производили при скрещенных николях при увеличении ×150...×250. Осмотр всей поверхности образца производили продольно поперечным сканированием с шагом, равным величине поля зрения.

Все обнаруженные особенности фиксировали. Для исследований могут быть использованы микроскопы серий БИОЛАМ (с поляризованными фильтрами), ПОЛАМ, МБИ. Пример

1. Больной А., 6 лет, обследование. Предварительно проведена экспресс-диагностика в соответствии с заявленным способом.

При осмотре открытой капли мочи в светлом поле и в поляризованном свете на предметном стекле одновременно наблюдали: единичные кристаллы мочевой кислоты типичной формы недвулучепреломляющие, округлые желтые недвулучепреломляющие кристаллы преимущественно по краю капли, двулучепреломляющие шестиугольные или розеткообразные мелкие кристаллы в небольшом количестве, мелкие недвулучепреломляющие скелетные дендриты по центру капли в небольшом количестве.

Диагноз: отсутствие нарушений пуринового обмена.

2. Больной Д., 7 лет, обследование. Предварительно проведена экспресс-диагностика в соответствии с заявленным способом.

При осмотре открытой капли мочи в светлом поле и в поляризованном свете на предметном стекле одновременно в большом количестве наблюдали нетипичные кристаллы мочевой кислоты, двулучепреломляющие игольчатые кристаллы уратов натрия, атипичные двулучепреломляющие и недвулучепреломляющие кристаллы, а также в большом количестве в сочетании кристаллы холестерина по всей поверхности капли и крупные скелетные дендриты.

Диагноз: нарушения пуринового обмена.

В обоих случаях диагноз подтвердился общепринятыми лабораторными тестами.

Способ диагностики нарушения пуринового обмена у детей, включающий морфологическое исследование мочи, анализ результатов и констатацию факта отсутствия или наличия нарушения пуринового обмена, отличающийся тем, что морфологические исследования проводят путем изучения текстуры жидкокристаллической структуры мочи в динамике в светлом поле и в поляризованном свете, для чего на поверхность предметного стекла наносят каплю мочи, затем, поддерживая условия окружающей среды постоянными, препарат выдерживают до появления на предметном стекле выраженных типичных текстур, после чего проводят исследование препарата путем осмотра всей поверхности образца в светлом поле, а затем производят поляризационно-оптическое исследование препарата, результаты осмотра фиксируют, при этом, если на предметном стекле одновременно наблюдают единичные типичные кристаллы мочевой кислоты и в небольших количествах округлые желтые недвулучепреломляющие кристаллы, двулучепреломляющие шестиугольные или розеткообразные мелкие кристаллы, мелкие скелетные дендриты, то диагностируют отсутствие нарушения пуринового обмена, если на предметном стекле одновременно наблюдают в большом количестве нетипичные кристаллы мочевой кислоты различной формы, двулучепреломляющие кристаллы игольчатой формы, атипичные двулучепреломляющие и недвулучепреломляющие кристаллы, а также в большом количестве в сочетании или в отдельности кристаллы холестерина и крупные скелетные дендриты, то диагностируют наличие нарушения пуринового обмена.

Изобретение относится к области медицины, а именно к физическому анализу жидких биологических материалов, и может быть использовано для диагностики нарушения пуринового обмена у детей

Обмен дезоксиуридиловых нуклеотидов

Дезоксиуридиловые нуклеотиды являются промежуточными продуктами синтеза тимидиловых нуклеотидов.дУТФ легко узнается ДНК полимеразами и может быть использован для синтеза ДНК вместо дТТФ. При репликации урацила в структуре ДНК образует комплементарную пару с аденином, так что при этом не теряется информация, записанная на ДНК. Однако дУМФ может возникать в структуре ДНК путем спонтанного дезаминирования дЦМФ. В этом случае при репликации возникает мутация, поскольку комплементарное основание цитозина гуанин, а не аденин.

Для предупреждения встраивания уридиновых нуклеотидов в ДНК в клетках действует простой механизм. Фермент дУТФаза, превращает дУТФ (субстрат ДНК полимеразы) в дУМФ (не является субстратом ДНК полимеразы), который используется для синтеза тимидиловых нуклеотидов, поскольку дУМФ превращается вначале дТМФ, а затем и дТТФ.

Конечный продукт распада пуриновых нуклеотидов мочевая кислота характеризуется низкой растворимостью в воде, ее натриевая соль отличается более высокой растворимостью. Форма, в которой мочевая кислота находится в биологических жидкостях (кровь, моча, спиномозговая жидкость), зависит от рН этой жидкости. Величина рК для протона N9 составляет 5,75, а для протона N-l-10,3. Это означает, что в физиологических условиях, т е. при нормальном рН физиологических жидкостей, можно обнаружить как саму мочевую кислоту, так и ее мононатриевую соль (урат натрия). В жидкостяхс рН ниже 5,75 основной молекулярной формой является мочевая кислота. При рН 5,75 кислота и ее соль присутствуют в эквимолярных количествах. При рН выше 5,75 доминирующая форма - натриевая соль мочевой кислоты.

Нарушения пуринового обмена включают гиперурикемию, гипоурикемию и болезни иммунодефи­цита.

Очень высокая концентрация мочевой кислоты в крови ведет к довольно распространенной группе болезней, называемых подагрой. Частота подагры зависит от страны и составляет около 3/1000. Подагра - группа патологических состояний, связанных с заметно повышенными уровнями урата в крови (в норме 3-7 мг/100 мл). Гиперурикемия не всегда проявляется какими-либо симптомами но, у некоторых людей, способствует осаждению кристаллов урата натрия в суставах и тканях. В дополнение к выраженной боли сопровождающей обострение, повторные приступы приводят к деструкции тканей и тяжелых артритоподобных нарушений. Термин подагра должен быть ограничен гиперурикемией с присутствием таких подагрических отложений.

Ниже приводится таблица, указывающая на возможные причины нарушения обмена пуриновых нуклеотидов

Уильям Н. Келли, Томас Д. Палилла (William N. Kelley , Thomas D . Patella )

Патофизиология гиперурикемии. Классификация. Гиперурикемия относится к биохимическим признакам и служит необходимым условием развития подагры. Концентрация мочевой кислоты в жидких средах организма определяется соотношением скоростей ее продукции и элиминации. Она образуется при окислении пуриновых оснований, которые могут иметь как экзогенное, так и эндогенное происхождение. Примерно 2/3 мочевой кислоты выводится с мочой (300- 600 мг/сут), а около 1/3 - через желудочно-кишечный тракт, в котором она в конечном счете разрушается бактериями. Гиперурикемия может быть обусловлена повышенной скоростью продукции мочевой кислоты, сниженной ее экскрецией почками или и тем и другим.

Гиперурикемию и подагру можно разделить на метаболическую и почечную. При метаболической гиперурикемии повышена продукция мочевой кислоты, а при гиперурикемии почечного происхождения снижена ее экскреция почками. Четко разграничить метаболический и почечный тип гиперурикемии не всегда возможно. При тщательном обследовании у большого числа больных подагрой можно обнаружить оба механизма развития гиперурикемии. В этих случаях состояние классифицируют по преобладающему компоненту: почечному или метаболическому. Эта классификация относится прежде всего к тем случаям, когда подагра или гиперурикемия служат основными проявлениями болезни, т. е. когда подагра не вторична по отношению к другому приобретенному заболеванию и не представляет собой подчиненный симптом врожденного дефекта, обусловливающего вначале какое-то другое тяжелое заболевание, а не подагру. Иногда первичная подагра имеет определенную генетическую основу. Вторичной гиперурикемией или вторичной подагрой называют случаи, когда они развиваются как симптомы другого заболевания или вследствие приема некоторых фармакологических средств.

Гиперпродукция мочевой кислоты. Гиперпродукция мочевой кислоты, по определению, означает экскрецию ее в количестве более 600 мг/сут после соблюдения в течение 5 дней диеты с ограничением пуринов. На долю таких случаев приходится, по-видимому, менее 10 % всех случаев болезни. У больного ускорен синтез пуринов de novo или повышен кругооборот этих соединений. Для того чтобы представить себе основные механизмы соответствующих нарушений, следует проанализировать схему пуринового обмена.

Пуриновые нуклеотиды - адениловая, инозиновая и гуаниновая кислоты (соответственно АМФ, ИМФ и ГМФ) - представляют собой конечные продукты биосинтеза пуринов. Они могут синтезироваться одним из двух путей: либо непосредственно из пуриновых оснований, т. е. ГМФ из гуанина, ИМФ из гипоксантина и АМФ из аденина, либо de novo , начиная с непуриновых предшественников и проходя ряд стадий до образования ИМФ, который служит общим промежуточным пуриновым нуклеотидом. Инозиновая кислота может превращаться либо в АМФ, либо в ГМФ. После образования пуриновых нуклеотидов они используются для синтеза нуклеиновых кислот, аденозинтрифосфата (АТФ), циклического АМФ, циклического ГМФ и некоторых кофакторов.

Различные пуриновые соединения распадаются до монофосфатов пуриновых нуклеотидов. Гуаниновая кислота превращается через гуанозин, гуанин иксантин в мочевую кислоту, ИМФ распадается через инозин, гипоксантин и ксантин до той же мочевой кислоты, а АМФ может дезаминироваться в ИМФ и далее катаболизироваться через инозин в мочевую кислоту или превращаться в инозин альтернативным путем с промежуточным образованием аденозина.

Несмотря на то что регуляция пуринового обмена достаточно сложна, основной детерминантой скорости синтеза мочевой кислоты у человека служит, по-видимому, внутриклеточная концентрация 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (ФРПФ). Как правило, при повышении уровня ФРПФ в клетке синтез мочевой кислоты усиливается, при снижении его уровня - уменьшается. Несмотря на некоторые исключения, в большинстве случаев дело обстоит именно так.

Избыточная продукция мочевой кислоты у небольшого числа взрослых больных служит первичным или вторичным проявлением врожденного нарушения метаболизма. Гиперурикемия и подагра могут быть первичным проявлением частичной недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы или повышенной активности ФРПФ-синтетазы. При синдроме Леша-Найхана практически полная недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы обусловливает вторичную гиперурикемию. Эти серьезные врожденные аномалии подробнее обсуждаются далее.

Для упомянутых врожденных нарушений метаболизма (недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы и избыточная активность ФРПФ-синтетазы) определяют менее 15 % всех случаев первичной гиперурикемии, обусловленной повышением продукции мочевой кислоты. Причина повышения ее продукции у большинства больных остается невыясненной.

Вторичная гиперурикемия, связанная с повышенной продукцией мочевой кислоты, может быть связана со многими причинами. У некоторых больных повышенная экскреция мочевой кислоты обусловлена, как и при первичной подагре, ускорением биосинтеза пуринов de novo . У больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы (болезнь накопления гликогена I типа) постоянно повышена продукция мочевой кислоты, равно как и ускорен биосинтез пуринов de novo . Гиперпродукция мочевой кислоты при этой ферментной аномалии обусловлена рядом механизмов. Ускорение синтеза пуринов de novo отчасти может быть результатом ускоренного синтеза ФРПФ. Кроме того, повышению экскреции мочевой кислоты способствует ускоренный распад пуриновых нуклеотидов. Оба этих механизма срабатывают из-за дефицита глюкозы в качестве источника энергии, и продукцию мочевой кислоты можно уменьшить постоянной коррекцией гипогликемии, типичной для этого заболевания.

У большинства больных со вторичной гиперурикемией на почве избыточной продукции мочевой кислоты основное нарушение заключается, очевидно, в ускорении кругооборота нуклеиновых кислот. Повышенная активность костного мозга или укорочение жизненного цикла клеток других тканей, сопровождающиеся ускорением кругооборота нуклеиновых кислот, характерны для многих заболеваний, включая миелопролиферативные и лимфопролиферативные, множественную миелому, вторичную полицитемию, пернициозную анемию, некоторые гемоглобинопатии, талассемию, другие гемолитические анемии, инфекционный мононуклеоз и ряд карцином. Ускоренный кругооборот нуклеиновых кислот в свою очередь приводит к гиперурикемии, гиперурикацидурии и компенсаторному повышению скорости биосинтеза пуринов de novo .

Сниженная экскреция. У большого числа больных подагрой эта скорость экскреции мочевой кислоты достигается лишь при уровне урата в плазме на 10-20 мг/л выше нормы. Эта патология наиболее отчетлива у больных с нормальной продукцией мочевой кислоты и отсутствует в большинстве случаев ее гиперпродукции.

Экскреция урата зависит от клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции. Мочевая кислота, очевидно, полностью фильтруется в клубочках и реабсорбируется в проксимальных канальцах (т. е. подвергается пресекреторной реабсорбции). В нижележащих сегментах проксимальных канальцев она секретируется, а во втором участке реабсорбции - в дистальном отделе проксимального канальца - она еще раз подвергается частичной реабсорбции (постсекреторная реабсорбция). Несмотря на то что какая-то ее доля может реабсорбироваться и в восходящем колене петли Генле, и в собирательном протоке, эти два участка с количественной точки зрения считаются менее важными. Попытки точнее выяснить локализацию и природу этих последних участков и количественно оценить их роль в транспорте мочевой кислоты у здорового или больного, как правило, оказывались безуспешными.

Теоретически нарушенная почечная экскреция мочевой кислоты у большинства больных подагрой могла бы обусловливаться: 1) уменьшением скорости фильтрации; 2) усилением реабсорбции или 3) снижением скорости секреции. Бесспорные данные о роли любого из этих механизмов в качестве основного дефекта отсутствуют; вполне вероятно, что у больных подагрой имеют место все три фактора.

Результатом снижения почечной экскреции мочевой кислоты можно считать и многие случаи вторичной гиперурикемии и подагры. Уменьшение скорости клубочковой фильтрации приводит к снижению фильтрационной нагрузки мочевой кислоты и, тем самым к гиперурикемии; у больных с патологией почек именно поэтому и развивается гиперурикемия. При некоторых болезнях почек (поликистоз и свинцовая нефропатия) постулируется роль и других факторов, таких как сниженная секреция мочевой кислоты. Подагра редко осложняет вторичную гиперурикемию вследствие заболевания почек.

Одной из наиболее важных причин вторичной гиперурикемии служит лечение диуретиками. Вызываемое ими уменьшение объема циркулирующей плазмы приводит к усилению канальцевой реабсорбции мочевой кислоты, равно как и к снижению ее фильтрации. При гиперурикемии, связанной с ним патогенеза острого подагрического артрита достигнут определенный прогресс, то вопросы, касающиеся факторов, определяющих спонтанное прекращение острого приступа, и эффекта колхицина, еще ждут ответа.

Лечение. Лечение при подагре предусматривает: 1) по возможности быстрое и осторожное купирование острого приступа; 2) профилактику рецидива острого подагрического артрита; 3) профилактику или регресс осложнений болезни, вызванной отложением кристаллов однозамещенного урата натрия в суставах, почках и других тканях; 4) профилактику или регресс сопутствующих симптомов, таких как ожирение, гипертриглицеридемия или гипертензия; 5) профилактику образования мочекислых почечных камней.

Лечение при остром приступе подагры. При остром подагрическом артрите проводят противовоспалительное лечение. Чаще всего используют колхицин. Его назначают для приема внутрь обычно в дозе 0,5 мг каждый час или 1 мг каждые 2 ч, и лечение продолжают до тех пор, пока: 1) не наступит облегчение состояния больного; 2) не появятся побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта или 3) общая доза препарата не достигнет 6 мг на фоне отсутствия эффекта. Колхицин наиболее эффективен, если лечение начинают вскоре после появления симптомов. В первые 12ч лечения состояние существенно улучшается более чем у 75 % больных. Однако у 80 % больных препарат вызывает побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, которые могут проявляться раньше клинического улучшения состояния или одновременно с ним. При приеме внутрь максимальный уровень колхицина в плазме достигается примерно через 2 ч. Следовательно, можно предположить, что его прием по 1,0 мг каждые 2 ч с меньшей вероятностью обусловит накопление токсичной дозы до проявления терапевтического эффекта. Поскольку, однако, терапевтическое действие связано с уровнем колхицина в лейкоцитах, а не в плазме, эффективность режима лечения требует дальнейшей оценки.

При внутривенном введении колхицина побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта не наступают, а состояние больного улучшается быстрее. После однократного введения уровень препарата в лейкоцитах повышается, оставаясь постоянным в течение 24 ч, и поддается определению даже спустя 10 сут. В качестве начальной дозы внутривенно следует вводить 2 мг, а затем, если необходимо, двукратно повторить введение по 1 мг с интервалом в 6 ч. При внутривенном введении колхицина следует соблюдать специальные предосторожности. Он оказывает раздражающее действие и при попадании в окружающие сосуд ткани может вызвать резкую боль и некроз. Важно помнить, что внутривенный путь введения требует аккуратности и что препарат следует разводить в 5-10 объемах обычного солевого раствора, а вливание продолжать не менее 5 мин. Как при пероральном, так и при парентеральном введении колхицин может угнетать функцию костного мозга и вызывать алопецию, недостаточность печеночных клеток, психическую депрессию, судороги, восходящий паралич, угнетение дыхания и смерть. Токсические эффекты более вероятны у больных с патологией печени, костного мозга или почек, а также у получающих поддерживающие дозы колхицина. Во всех случаях дозу препарата необходимо уменьшить. Его не следует назначать больным с нейтропенией.

При остром подагрическом артрите эффективны и другие противовоспалительные средства, в том числе индометацин, фенилбутазон, напроксен и фенопрофен.

Индометацин можно назначать для приема внутрь в дозе 75 мг, после которой через каждые 6 ч больной должен получать по 50 мг; лечение этими дозами продолжается и на следующие сутки после исчезновения симптомов, затем дозу уменьшают до 50 мг каждые 8 ч (трижды) и до 25 мг каждые 8 ч (тоже трижды). К побочным эффектам индометацина относятся желудочно-кишечные расстройства, задержка натрия в организме и симптомы со стороны центральной нервной системы. Несмотря на то что указанные дозы могут вызывать побочные эффекты почти у 60 % больных, индометацин переносится обычно легче, чем колхицин, и служит, вероятно, средством выбора при остром подагрическом артрите. Для повышения эффективности лечения и уменьшения проявлений патологии больного следует предупредить о том, что прием противовоспалительных средств следует начинать при первых же ощущениях боли. Препараты, стимулирующие экскрецию мочевой кислоты, и аллопуринол при остром приступе подагры неэффективны.

При острой подагре, особенно при противопоказаниях или неэффективности колхицина и нестероидных противовоспалительных средств, пользу приносит системное или местное (т. е. внутрисуставное) введение глюкокортикоидов. Для системного введения, будь то пероральное или внутривенное, следует назначать умеренные дозы в течение нескольких дней, так как концентрация глюкокортикоидов быстро уменьшается и их действие прекращается. Внутрисуставное введение длительно действующего стероидного препарата (например, гексацетонид триамсинолона в дозе 15-30 мг) может купировать приступ моноартрита или бурсита в течение 24-36 ч. Это лечение особенно целесообразно при невозможности использовать стандартную лекарственную схему.

Профилактика. После купирования острого приступа применяют ряд мер, уменьшающих вероятность рецидива. К ним относятся: 1) ежедневный профилактический прием колхицина или индометацина; 2) контролируемое уменьшение массы тела у больных с ожирением; 3) устранение известных провоцирующих факторов, например больших количеств алкоголя или продуктов, богатых пуринами; 4) применение антигиперурикемических препаратов.

Ежедневный прием малых доз колхицина эффективно предупреждает развитие последующих острых приступов. Колхицин в суточной дозе 1-2мг эффективен почти у 1/4 больных подагрой и неэффективен примерно у 5 % больных. Кроме того, эта программа лечения безопасна и практически не сопряжена с побочными эффектами. Однако если не поддерживать концентрацию урата в сыворотке в пределах нормы, то больной будет избавлен только от острого артрита, а не от других проявлений подагры. Поддерживающее лечение колхицином особенно показано в течение первых 2 лет после начала приема антигиперурикемических средств.

Профилактика или стимуляция обратного развития подагрических отложений однозамещенного урата натрия в тканях. Антигиперурикемические средства достаточно эффективно снижают концентрацию урата в сыворотке, поэтому их следует применять у больных с: 1) одним приступом острого подагрического артрита или более; 2) одним подагрическим отложением или более; 3) мочекислым нефролитиазом. Цель их применения заключается в поддержании уровня урата в сыворотке ниже 70 мг/л; т. е. в той минимальной концентрации, при которой урат насыщает внеклеточную жидкость. Этот уровень может быть достигнут с помощью лекарственных средств, увеличивающих почечную экскрецию мочевой кислоты, или путем уменьшения продукции этой кислоты. Антигиперурикемические средства обычно не оказывают противовоспалительного действия. Урикозурические препараты снижают уровень урата в сыворотке за счет повышения его почечной экскреции. Несмотря на то что этим свойством обладает большое число веществ, наиболее эффективными, используемыми в США, оказываются пробенецид и сульфинпиразон. Пробенецид обычно назначают в начальной дозе 250 мг дважды в сутки. За несколько недель ее увеличивают до обеспечивающей существенное снижение концентрации урата в сыворотке. У половины больных этого удается достичь при общей дозе 1 г/сут; максимальная доза не должна превышать 3,0 г/сут. Поскольку период полужизни пробенецида.составляет 6-12 ч, его следует принимать равными дозами 2-4 раза в сутки. К основным побочным эффектам относятся гиперчувствительность, кожная сыпь и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. Несмотря на редкие случаи токсического действия, эти побочные реакции вынуждают почти 1/3 больных прекратить лечение.

Сульфинпиразон представляет собой метаболит фенилбутазона, лишенный противовоспалительного действия. Лечение им начинают в дозе 50 мг дважды в сутки, постепенно увеличивая дозу до поддерживающего уровня 300-400 мг/сут за 3-4 раза. Максимально эффективная суточная доза составляет 800 мг. Побочные эффекты сходны с таковыми пробенецида, хотя частота токсического действия на костный мозг может быть выше. Примерно 25 % больных прекращают прием препарата по той или иной причине.

Пробенецид и сульфинпиразон эффективны в большинстве случаев при гиперурикемии и подагре. Помимо непереносимости препаратов, неэффективность лечения может быть связана с нарушением схемы их приема, одновременным приемом салицилатов или нарушенной функцией почек. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) в любой дозе блокирует урикозурический эффект пробенецида и сульфинпиразона. Они становятся менее эффективными при клиренсе креатинина ниже 80 мл/мин и прекращают действие при клиренсе 30 мл/мин.

При отрицательном балансе урата, обусловленном лечением урикозурическими препаратами, концентрация урата в сыворотке уменьшается, а экскреция мочевой кислоты с мочой превышает исходный уровень. Продолжение лечения вызывает мобилизацию и выделение избытка урата, его количество в сыворотке уменьшается, а экскреция мочевой кислоты с мочой почти достигает исходных величин. Преходящее усиление ее экскреции, продолжающееся обычно в течение всего нескольких дней, может обусловить образование почечных камней у 1/10 части больных. Для того чтобы избежать этого осложнения, прием урикозурических средств следует начинать с малых доз, постепенно увеличивая их. Поддержание усиленного мочеотделения с адекватной гидратацией и подщелачиванием мочи путем перорального приема гидрокарбоната натрия порознь или вместе с ацетазоламидом уменьшает вероятность камнеобразования. Идеальный кандидат на лечение урикозурическими средствами - это больной в возрасте до 60 лет, соблюдающий обычную диету, с нормальной функцией почек и экскрецией мочевой кислоты менее 700 мг/сут, у которого в анамнезе отсутствуют указания на почечные камни.

Гиперурикемию можно корригировать также с помощью аллопуринола, уменьшающего синтез мочевой кислоты. Он ингибирует ксантиноксидазу, которая катализирует окисление гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Несмотря на то что период полужизни аллопуринола в организме составляет всего 2-3 ч, он превращается главным образом в окси пуринол, который представляет собой столь же эффективный ингибитор ксантиноксидазы, но с периодом полужизни 18-30ч. У большинства больных эффективной бывает доза 300 мг/сут. Из-за длительного периода полужизни главного метаболита аллопуринола его можно вводить один раз в день. Поскольку оксипуринол экскретируется в основном с мочой, его период полужизни при почечной недостаточности удлиняется. В связи с этим при выраженном нарушении функции почек доза аллопуринола должна быть уменьшена вдвое.

Серьезные побочные эффекты аллопуринола заключаются в нарушении функции желудочно-кишечного тракта, кожных высыпаниях, лихорадочном состоянии, токсическом эпидермальном некролизе, алопеции, угнетении функции костного мозга, гепатите, желтухе и васкулите. Общая частота побочных эффектов достигает 20 %; они чаще развиваются при почечной недостаточности. Лишь у 5 % больных их выраженность заставляет прекратить лечение аллопуринолом. При его назначении следует учитывать межлекарственные взаимодействия, так как он увеличивает периоды полужизни меркаптопурина и азатиоприна и усиливает токсичность циклофосфамида.

Аллопуринол предпочитают урикозурическим средствам при: 1) повышенной (более 700 мг/сут при соблюдении общей диеты) экскреции мочевой кислоты с мочой; 2) нарушенной функции почек с клиренсом креатинина менее 80 мл/мин; 3) подагрических отложениях в суставах независимо от функции почек; 4) мочекислом нефролитиазе; 6) подагре, не поддающейся воздействию урикозурических средств из-за их неэффективности или непереносимости. В редких случаях неэффективности каждого препарата, применяемого в отдельности, аллопуринол можно использовать одновременно с каким-либо урикозурическим средством. Это не требует изменения дозы препаратов и обычно сопровождается снижением уровня урата в сыворотке.

Сколь бы быстрым и выраженным ни было снижение уровня урата в сыворотке, на фоне лечения может развиться острый подагрический артрит. Другими словами, начало лечения любым анти-гиперурикемическим препаратом может спровоцировать острый приступ. Кроме того, при крупных подагрических отложениях даже на фоне уменьшения выраженности гиперурикемии в течение года и более могут возникать рецидивы приступов. В связи с этим перед началом приема анти-гиперурикемических средств целесообразно начать профилактический прием колхицина и продолжать его до тех пор, пока уровень урата в сыворотке будет находиться в пределах нормы не менее года или пока не растворятся все подагрические отложения. Больные должны знать о возможности обострений в ранний период лечения. Большинству больных при больших отложениях в суставах и/или почечной недостаточности следует резко ограничить потребление пуринов с пищей.

Профилактика острой мочекислой нефропатии и лечение больных. При острой мочекислой нефропатии необходимо немедленно начинать интенсивное лечение. Вначале следует увеличить мочеотделение с помощью больших водных нагрузок и диуретиков, например фуросемида. Мочу ощелачивают, чтобы мочевая кислота превращалась в более растворимый однозамещенный урат натрия. Ощелачивания достигают с помощью гидрокарбоната натрия - порознь или в комбинации с ацетазоламидом. Следует вводить и аллопуринол, чтобы уменьшить образование мочевой кислоты. Его начальная доза в этих случаях составляет 8 мг/кг в день однократно. Через 3-4 дня, если почечная недостаточность сохраняется, дозу уменьшают до 100-200 мг/сут. При мочекислых камнях почек лечение то же, что и при мочекислой нефропатии. В большинстве случаев достаточно сочетать аллопуринол только с потреблением больших количеств жидкости.

Ведение больных с гиперурикемией. Обследование больных с гиперурикемией направлено на: 1) выяснение ее причины, которая может указывать и на другое серьезное заболевание; 2) оценку повреждения тканей и органов и его степень; 3) выявление сопутствующих нарушений. На практике все эти задачи решаются одновременно, поскольку решение относительно значения гиперурикемии и лечения зависит от ответа на все эти вопросы.

Наиболее важны при гиперурикемии результаты анализа мочи на мочевую кислоту. При указаниях в анамнезе на мочекаменную болезнь показан обзорный снимок брюшной полости и внутривенная пиелография. При обнаружении камней в почках могут оказаться полезными анализ на мочевую кислоту и другие компоненты. При патологии суставов целесообразно исследовать синовиальную жидкость и произвести рентгенографию суставов. Если в анамнезе есть указания на контакт со свинцом, может потребоваться определение его экскреции с мочой после вливания кальций-ЭДТА, чтобы диагностировать подагру, связанную со свинцовым отравлением. Если предполагается повышенная продукция мочевой кислоты, может быть показано определение активности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы и ФРПФ-синтетазы в эритроцитах.

Ведение больных с бессимптомной гиперурикемией. Вопрос о необходимости лечения больных с бессимптомной гиперурикемией не имеет однозначного ответа. Как правило, лечения не требуется, если только: 1) больной не предъявляет жалоб; 2) отсутствует семейный анамнез подагры, нефролитиаза или почечной недостаточности или 3) экскреция мочевой кислоты не слишком велика (более 1100 мг/сут).

Другие нарушения пуринового обмена, сопровождающиеся гиперурикемией и подагрой. Недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. Гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза катализирует превращение гипоксантина в инозиновую кислоту и гуанина в гуанозин. Донором фосфорибозила служит ФРПФ. Недостаточность гипоксантингуанилфосфорибозилтрансферазы приводит к уменьшению расходования ФРПФ, который накапливается в больших, чем в норме, концентрациях. Избыток ФРПФ ускоряет биосинтез пуринов de novo и, следовательно, повышает продукцию мочевой кислоты.

Синдром Леша-Найхана - это заболевание, сцепленное с Х-хромосомой. Характерное биохимическое нарушение при нем заключается в резко выраженной недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. У больных отмечаются гиперурикемия и чрезмерная гиперпродукция мочевой кислоты. Кроме того, у них развиваются своеобразные неврологические нарушения, характеризующиеся самоувечьями, хореоатетозом, спастическим состоянием мышц, а также задержкой роста и психического развития. Частоту этого заболевания оценивают как 1:100000 новорожденных.

Примерно у 0,5-1,0 % взрослых больных подагрой с избыточной продукцией мочевой кислоты выявляют частичную недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. Обычно у них подагрический артрит проявляется в молодом возрасте (15-30 лет), высока частота мочекислого нефролитиаза (75%), иногда присоединяется некоторая неврологическая симптоматика, в том числе дизартрия, гиперрефлексия, нарушение координации и/или отставание психического развития. Заболевание наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой, так что передается мужчинам от женщин-носительниц.

Фермент, недостаточность которого обусловливает это заболевание (гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза), представляет существенный интерес для генетиков. За возможным исключением семейства генов глобина, локус гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы - наиболее изученный одиночный ген человека.

Гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза человека очищена до гомогенного состояния, и определена ее аминокислотная последовательность. В норме ее относительная молекулярная масса составляет 2470, а субъединица состоит из 217 аминокислотных остатков. Фермент представляет собой тетрамер, состоящий из четырех одинаковых субъединиц. Различают и четыре вариантные формы гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. В каждой из них замена одной аминокислоты приводит либо к утрате каталитических свойств белка, либо к уменьшению постоянной концентрации фермента из-за снижения синтеза или ускорения распада мутантного белка.

Последовательность ДНК, комплементарная информационной РНК (мРНК), которая кодирует гилоксантингуанинфосфорибозилтрансферазу, клонирована и расшифрована. В качестве молекулярного зонда эта последовательность использована для идентификации состояния носительства у женщин из группы риска, у которых обычными способами носительство выявить не удавалось. Ген человека был перенесен в организм мыши с помощью трансплантации костного мозга, зараженного векторным ретровирусом. С определенностью была установлена экспрессия гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы человека у обработанной таким образом мыши. Недавно была получена также трансгенная линия мышей, у которых человеческий фермент экспрессируется в тех же тканях, что и у человека.

Сопутствующие биохимические аномалии, обусловливающие выраженные неврологические проявления синдрома Леша-Найхана, расшифрованы недостаточно. При посмертном исследовании головного мозга больных получены признаки специфического дефекта центральных дофаминергических путей, особенно в базальных ганглиях и nucleus accumbens . Соответствующие данные in vivo получены с помощью позитронэмиссионной томографии (ПЭТ), проводившейся у больных с недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. У большинства больных, обследованных этим методом, было выявлено нарушение обмена 2"-фтор-дезоксиглюкозы в хвостатом ядре. Связь между патологией дофаминергической нервной системы и нарушением пуринового обмена остается неясной.

Гиперурикемия, обусловленная частичной или полной недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, успешно поддается воздействию аллопуринола- ингибитора ксантиноксидазы. При этом у небольшого числа больных образуются ксантиновые камни, но большинство из них с почечными камнями и подагрой излечиваются. Специфических средств лечения при неврологических нарушениях при синдроме Леша-Найхана не существует.

Варианты ФРПФ-синтетазы. Выявлено несколько семей, у членов которых была повышена активность фермента ФРПФ-синтетазы. Все три известных типа мутантного фермента обладают повышенной активностью, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации ФРПФ, ускорению биосинтеза пуринов и усилению экскреции мочевой кислоты. Эта болезнь также наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой. Как и при частичной недостаточности гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, при этой патологии на втором-третьем 10-летии жизни обычно развивается подагра и часто образуются мочекислые камни. У нескольких детей повышенная активность ФРПФ-синтетазы сочеталась с нервной глухотой.

Другие нарушения пуринового обмена. Недостаточность аденинфосфорибозилтрансферазы. Аденинфосфорибозилтрансфераза катализирует превращение аденина в АМФ. Первый человек, у которого была обнаружена недостаточность этого фермента, был гетерозиготным по этому дефекту, клиническая симптоматика у него отсутствовала. Затем было выяснено, что гетерозиготность по этому признаку распространена достаточно широко, вероятно, с частотой 1:100. В настоящее время выявлены 11 гомозигот по недостаточности этого фермента, у которых почечные камни состояли из 2,8-диоксиаденина. Из-за химического сходства 2,8-диоксиаденин легко спутать с мочевой кислотой, поэтому этим больным вначале был ошибочно поставлен диагноз мочекислого нефролитиаза.

Недостаточность ксантиноксидазы . Ксантиноксидаза катализирует окисление гипоксантина в ксантин, ксантина в мочевую кислоту и аденина в 2,8-диоксиаденин. Ксантинурия, первое врожденное нарушение пуринового обмена, расшифрованное на ферментном уровне, обусловлена недостаточностью ксантиноксидазы. В результате у больных с ксантинурией выявляют гипоурикемию и гипоурикацидурию, равно как и усиленную экскрецию с мочой оксипуринов-гипоксантина и ксантина. Половина больных не предъявляют жалоб, а у 1/3 в мочевых путях образуются ксантиновые камни. У нескольких больных развилась миопатия, у трех - полиартрит, который мог быть проявлением вызванного кристаллами синовита. В развитии каждого из симптомов большое значение придают выпадению ксантина в осадок.

У четырех больных врожденная недостаточность ксантиноксидазы сочеталась с врожденной недостаточностью сульфатоксидазы. В клинической картине у новорожденных доминировала выраженная неврологическая патология, что характерно для изолированной недостаточности сульфатоксидазы. Несмотря на то что в качестве основного дефекта постулирована недостаточность молибдатного кофактора, необходимого для функционирования того и другого фермента, лечение молибдатом аммония было малоэффективным. У больного, находившегося полностью на парентеральном питании, развилось заболевание, симулирующее сочетанную недостаточность ксантиноксидазы и сульфатоксидазы. После проведенного лечения молибдатом аммония полностью нормализовалась функция ферментов, что привело к клиническому выздоровлению.

Недостаточность миоаденилатдезаминазы . Миоаденилат-дезаминаза, изофермент аденилат-дезаминазы, обнаруживают только в скелетных мышцах. Фермент катализирует превращение аденилата (АМФ) в инозиновую кислоту (ИМФ). Эта реакция представляет собой составную часть пуринонуклеотидного цикла и, по-видимому, важна для поддержания процессов продукции и утилизации энергии в скелетной мышце.

Недостаточность этого фермента определяется только в скелетной мышце. У большинства больных при физической нагрузке появляются миалгии, мышечные спазмы и чувство утомления. Примерно 1/3 больных жалуются на мышечную слабость даже при отсутствии нагрузки. Некоторые больные жалоб не предъявляют.

Заболевание обычно проявляется в детском и подростковом возрасте. Клинические симптомы при нем те же, что и при метаболической миопатии. Уровень креатининкиназы повышен менее чем в половине случаев. Электромиографические исследования и обычная гистология мышечных биоптатов позволяют выявить неспецифические изменения. Предположительно недостаточность аденилат-дезаминазы можно диагностировать на основании результатов теста на работоспособность ишемизированного предплечья. У больных с недостаточностью этого фермента продукция аммиака снижена, поскольку заблокировано дезаминирование АМФ. Диагноз следует подтверждать путем прямого определения АМФ-дезаминазной активности в биоптате скелетной мышцы, так как сниженная продукция аммиака при работе характерна и для других миопатий. Заболевание прогрессирует медленно и в большинстве случаев приводит к некоторому снижению работоспособности. Эффективной специфической терапии не существует.

Недостаточность аденилсукциназы . Больные с недостаточностью аденилсукциназы отстают в психическом развитии и часто страдают аутизмом. Кроме того, они страдают судорожными припадками, у них задержано психомоторное развитие, отмечается и ряд двигательных расстройств. Экскреция с мочой сукциниламиноимидазолкарбоксамидрибозида и сукциниладенозина усилена. Диагноз устанавливают при обнаружении частичного или полного отсутствия активности фермента в печени, почках или скелетных мышцах. В лимфоцитах и фибробластах определяется его частичная недостаточность. Прогноз неизвестен, и специфического лечения не разработано.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского

Ацетонемический синдром у детей (АС), или синдром циклической ацетонемической рвоты (недиабетический кетоз, недиабетический кетоацидоз, ацетонемическая рвота), — совокупность симптомов, которые обусловлены повышением содержания в крови кетоновых тел: ацетона, ацетоуксусной кислоты и β-оксимасляной кислоты — продуктов распада жирных кислот и кетогенных аминов.

Различают первичный (идиопатический) и вторичный (на фоне соматических, инфекционных, эндокринных заболеваний, опухолей и поражений ЦНС) ацетонемический синдром. Наибольший интерес представляет первичный АС, о котором далее пойдет речь.

Распространенность

АС — болезнь преимущественно детского возраста, проявляющаяся стереотипными повторными эпизодами рвоты, которые чередуются с периодами полного благополучия. Чаще возникает у детей первых лет жизни. Распространенность АС малоизучена. АС страдают 2,3 % австрийцев, 1,9 % жителей Шотландии. В Индии АС является причиной 0,51 % всех госпитализаций в детское отделение. По данным отечественной литературы, первичный АС встречается у 4-6 % детей в возрасте от 1 до 13 лет. Чаще АС регистрируется у девочек. Средним возрастом начала АС считается 5 лет. 50 % пациентов с этой патологией требуется госпитализация и внутривенное введение жидкости. Среднегодовые расходы на обследование и лечение одного больного с этой патологией в США составляют 17 тыс. долларов.

Этиология и патогенез

Главным фактором, на фоне которого возникает АС, является аномалия конституции — нервно-артритический диатез (НАД). Однако любые стрессогенные, токсические, алиментарные, эндокринные влияния на энергетический обмен, даже у детей без НАД, могут вызывать развитие ацетонемической рвоты.

В норме катаболические пути углеводного, белкового и жирового обменов пересекаются в цикле Кребса — универсальном пути энергообеспечения организма.

Пусковым фактором развития кетоза является стресс с относительным преимуществом контринсулярных гормонов и алиментарные нарушения в виде голодания или чрезмерного потребления жирной и белковой пищи (кетогенных аминокислот) при недостатке углеводов. Абсолютный или относительный недостаток углеводов служит причиной стимуляции липолиза для обеспечения потребностей организма.

Кетоз вызывает ряд неблагоприятных последствий для организма ребенка. Во-первых, при значительном повышении уровня кетоновых тел, являющихся донаторами анионов, возникает метаболический ацидоз с увеличенным анионным интервалом — кетоацидоз.

Его компенсация осуществляется за счет гипервентиляции, которая приводит к гипокапнии, вызывающей вазоконстрикцию, в том числе и церебральных сосудов. Во-вторых, излишек кетоновых тел оказывает наркотическое влияние на центральную нервную систему, вплоть до развития комы. В-третьих, ацетон является жирорастворителем и повреждает липидный бислой клеточных мембран.

Кроме того, для утилизации кетоновых тел необходимо дополнительное количество кислорода, что может вызывать несоответствие между доставкой и потреблением кислорода, то есть способствует развитию и поддержанию патологического состояния.

Излишек кетоновых тел раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что клинически манифестирует рвотой и абдоминальным болевым синдромом. Перечисленные неблагоприятные эффекты кетоза в сочетании с другими расстройствами водно-электролитного и кислотно-основного равновесия (гипо-, изо- и гипертоническое обезвоживание, метаболический ацидоз вследствие потерь бикарбоната и/или накопления лактата) способствуют более тяжелому течению заболевания, увеличивают продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии.

НАД — это полигенно наследуемая аномалия обмена веществ, в основе которой лежат нарушение пуринового обмена с избыточной продукцией мочевой кислоты и ее предшественников, нестойкость других видов обмена (в первую очередь углеводного и липидного) со склонностью к кетозу и медиаторных функций нервной системы, определяющих особенности ее реакции.

К генетическим факторам, вызывающим гиперурикемию, относится ряд энзимных дефектов: дефицит гипоксинтингуанилфосфорибозилтрансферазы; дефицит глюкозо-6-фосфатазы; повышение каталитической активности фермента фосфорибозил-пирофосфатсинтетазы.

Наследственный фактор нарушений пуринового обмена подтверждается результатами семейно-генетических исследований детей с НАД: частота выявления нервно-психических заболеваний в родословной таких детей составляет до 18 %, подагра регистрируется в 22 % случаев. У родственников 1-й степени родства — мочекаменная болезнь, мочекислый диатез, обменные артриты встречаются в 20 раз чаще, чем в контрольной группе. В 2 раза чаще отмечаются заболевания системы кровообращения (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь), сахарный диабет.

Свободные пурины и образующие их соединения имеют особое значение в жизнедеятельности организма; синтез пуриновых оснований является центральным звеном биосинтеза нуклеотидов, которые принимают участие почти во всех внутриклеточных биохимических процессах:

— они являются активированными предшественниками ДНК и РНК;

— производные нуклеотидов — активированные промежуточные продукты многих синтетических реакций;

— адениннуклеотид аденозинтрифосфорной кислоты — универсальная энергетическая «валюта» в биологических системах;

— адениннуклеотиды — компоненты трех основных коферментов: НАД, ФАД и СОА;

— пуриновые нуклеотиды играют общерегулирующую роль в биологической активности клеток, превращаясь в циклические нуклеотиды — циклический аденозинмонофосфат и циклический гуанозинмонофосфат.

У человека основными источниками синтеза пуринов являются фосфорибозилмонофосфат и глутамин, из которых образуется инозиновая кислота — основной предшественник пуриновых нуклеотидов, содержащий полностью готовую пуриновую кольцевую систему.

Из года в год возрастает интерес к изучению пуринового обмена и его конечного продукта — мочевой кислоты, что связано с неуклонным увеличением частоты как бессимптомной, так и клинически манифестной гиперурикемии — биологической аномалии, свойственной только человеку.

Выделяют три основных пути образования мочевой кислоты в организме:

— из пуринов, которые высвобождаются при тканевом распаде;

— из пуринов, содержащихся в пище;

— из синтетически созданных пуринов.

Гиперурикемию можно выявить почти у 38 % людей, причем уровень мочевой кислоты в крови зависит от возраста, пола, национальности, географической зоны, уровня урбанизации, типа питания.

Гиперурикемия бывает первичной и вторичной. Существуют два пути развития первичной гиперурикемии — метаболический и выводящий. Первый связан со значительным поступлением пуринов в организм и усиленным их образованием. Повышенный синтез мочевой кислоты, характерный для НАД, может быть обусловлен различными ферментными дефектами, основными из которых являются:

— недостаток глутаминазы, трансформирующей глутамин в глутаминовую кислоту и аммиак;

— дефицит гипоксинтингуанилфосфорибозилтрансферазы, обеспечивающей синтез пуриновых оснований (гипоксантина и гуанина) и нуклеотидов (инозинмонофосфата и гуанозинмонофосфата);

— гипопродукция уриказы, превращающей мочевую кислоту в более разведенный алантоин;

— избыток фосфорибозилпирофосфатсинтетазы, которая катализирует процесс синтеза фосфорибозилпирофосфата из АТФ и рибозо-5-фосфата;

— гиперактивность ксантиноксидазы, окисляющей гипоксантин в ксантин и мочевую кислоту.

Клиника, диагностика

В настоящее время НАД рассматривается как энзимодефицитное состояние, характеризующееся:

— повышенной возбудимостью и быстрой истощаемостью нервной системы на всех уровнях рецепции с наличием доминантного очага застойного возбуждения в гипоталамо-диэнцефальной области;

— недостаточностью ферментов печени (глюкозо-6-фосфатазы, гипоксантин-гуанин-фосфорибозилпирофосфатсинтетазы);

— низкой ацетилирующей способностью ацетилкоэнзима А вследствие дефицита щавелевой кислоты, необходимой для вовлечения ацетилкоэнзима А в цикл Кребса;

— нарушением механизма повторного использования мочевой и молочной кислот;

— нарушением жирового и углеводного обмена;

— нарушением эндокринной регуляции метаболизма.

Дети с НАД сразу после рождения отличаются повышенной возбудимостью, эмоциональной лабильностью, нарушением сна, пугливостью. Возможны аэрофагия и пилороспазм. К годовалому возрасту обычно заметно отстают в массе от сверстников. Нервно-психическое развитие, напротив, опережает возрастные нормы. Дети быстро овладевают речью, проявляют любознательность, интерес к окружающему, хорошо запоминают и пересказывают услышанное, однако часто в поведении проявляют упрямство и негативизм. Начиная с 2-3-летнего возраста у них отмечаются эквиваленты подагрических приступов и кризов в виде преходящих ночных болей в суставах, абдоминальных болей спастического характера, дискинезий желчевыводящих путей и желудка, непереносимости запахов, других видов идиосинкразии, мигрени, ацетонемических кризов. Иногда прослеживается стойкий субфебрилитет. Возможны тики, хореические и тикоподобные гиперкинезы, аффективные судороги, логоневроз, энурез. Нередко отмечаются респираторные и кожные аллергические проявления в виде атопической бронхиальной астмы, атопического дерматита, крапивницы, отека Квинке, причем в возрасте до 1 года аллергические поражения кожи крайне редки и проявляются, как правило, после 2-3 лет. В патогенезе кожного синдрома имеют значение не только аллергические, но и парааллергические (неиммунные) реакции, обусловленные высвобождением биологически активных веществ, уменьшением синтеза циклических нуклеотидов и мощным ингибирующим действием мочевой кислоты на аденилциклазу. Одним из типичных проявлений НАД является салурия с преимущественной уратурией. Выделение солей периодически наблюдается одновременно с дизурией, не связанной с инфекцией. Однако возможно развитие пиелонефрита, который часто присоединяется при нефролитиазе. У детей препубертатного и пубертатного возраста часто выявляется астеноневротический или психастенический тип акцентуации. У девочек проявляются истероидные черты характера. Среди неврозов преобладает неврастения. Вегетососудистая дисфункция чаще протекает по гиперкинетическому типу.

Наиболее выраженным проявлением обменных нарушений у детей с НАД, требующим интенсивной врачебной помощи, является ацетонемический криз. Его развитию может способствовать множество факторов, которые в условиях повышенной возбудимости нервной системы воздействуют стрессогенно: испуг, боль, конфликт, гиперинсоляция, физическое или психоэмоциональное напряжение, смена микросоциальной среды, пищевые погрешности (большое содержание белков и жиров) и даже положительные эмоции «в избытке». Повышенная возбудимость вегетативных центров гипоталамуса, которая имеет место при НАД, под действием стрессогенных факторов вызывает усиленный липолиз и кетогенез, вследствие чего образуется большое количество кетоновых тел. При этом возникает раздражение рвотного центра ствола головного мозга, которое вызывает рвоту.

Ацетонемические кризы возникают внезапно или после предвестников (ауры), к которым можно отнести анорексию, вялость, возбуждение, мигренеподобную головную боль, тошноту, абдоминальные боли преимущественно в околопупочной области, ахоличный стул, запах ацетона изо рта.

Клиническая картина ацетонемического криза:

— многократная или неукротимая рвота в течение 1-5 дней (попытка напоить или покормить ребенка провоцирует рвоту);

— дегидратация и интоксикация (бледность кожи с характерным румянцем, гиподинамия, мышечная гипотония);

— беспокойство и возбуждение в начале криза сменяются вялостью, слабостью, сонливостью, в редких случаях возможны симптомы менингизма и судороги;

— гемодинамические нарушения (гиповолемия, ослабление сердечных тонов, тахикардия, аритмия);

— спастический абдоминальный синдром (схваткообразные или упорные боли в животе, тошнота, задержка стула);

— увеличение печени на 1-2 см, сохраняющееся в течение 5-7 дней после купирования криза;

— повышение температуры тела до 37,5-38,5 °С;

— наличие в моче, рвотных массах, выдыхаемом воздухе ацетона, в крови — повышенной концентрации кетоновых тел;

— гипохлоремия, метаболический ацидоз, гипогликемия, гиперхолестеринемия, бета-липопротеинемия;

— в периферической крови умеренный лейкоцитоз, нейтрофилез, умеренное повышение СОЭ.

Диагностика

Диагностика АС базируется на изучении анамнеза, анализе жалоб, клинической симптоматики и результатов определенных инструментальных и лабораторных методов обследования. Необходимо обязательно установить природу АС: первичный или вторичный. Диагноз должен содержать расшифровку основных синдромов, которые предопределяют тяжесть состояния ребенка (обезвоживание, ацидоз, гиповолемия и т.п.).

Диагностические критерии синдрома циклической ацетонемической рвоты (первичного АС) определены на международном консенсусе (1994).

Обязательные критерии:

— повторные, тяжелые, отдельные эпизоды рвоты;

— различной продолжительности интервалы нормального здоровья между эпизодами;

— продолжительность эпизодов рвоты от нескольких часов до суток;

— отрицательные лабораторные, рентгенологические и эндоскопические результаты обследования, которые могли бы объяснить этиологию рвоты, как проявление патологии органов ЖКТ.

Дополнительные критерии:

— рвота характеризуется стереотипией, и каждый эпизод аналогичен предыдущему по времени, интенсивности и продолжительности;

— приступы рвоты могут заканчиваться спонтанно и без лечения;

— сопутствующие симптомы включают тошноту, боль в животе, головную боль, слабость, фотофобию, заторможенность;

— сопутствующие признаки включают лихорадку, бледность, диарею, дегидратацию, чрезмерную саливацию и социальную дезадаптацию;

— рвотные массы часто содержат желчь, слизь и кровь. Гематемезис часто является следствием ретроградного пролабирования кардиальной части желудка через гастроэзофагеальный сфинктер (то есть пропульсивная гастропатия), как при классическом синдроме Меллори — Вейса.

Дифференциальная диагностика первичного АС

Необходимо определить, имеет ли место первичный АС или вторичный. Требуют исключения:

— диабетический кетоацидоз (определение уровня гликемии);

— острая хирургическая патология ЖКТ;

— нейрохирургическая патология (МРТ, КТ головного мозга);

— инфекционная патология (клиническая картина, гиперлейкоцитоз, повышенная СОЭ);

— отравления.

Лечение

Лечение ацетонемического синдрома можно разделить на два этапа: купирование ацетонемического криза и проведение мероприятий в межприступный период, направленных на профилактику рецидивов.

Купирование ацетонемического криза

Задачи и направления лечения АС у детей могут быть сформулированы следующим образом:

1) диета назначается всем больным. Она должна содержать легкоусвояемые углеводы, быть обогащена жидкостью, ограничивать употребление жиров;

2) назначение прокинетиков (домперидон, метоклопрамид), ферментов и кофакторов углеводного метаболизма (тиамин, кокарбоксилаза, пиридоксин) способствует более раннему восстановлению толерантности к пище и нормализации обмена углеводов и жиров;

3) инфузионная терапия должна:

— быстро устранять гиповолемию и дефицит внеклеточной жидкости с целью улучшения перфузии и микроциркуляции;

4) в случаях умеренного кетоза (ацетон мочи до «++»), который не сопровождается существенным обезвоживанием, водно-электролитными расстройствами и неконтролируемой рвотой, показана диетотерапия и оральная регидратация в сочетании с применением прокинетиков в возрастных дозах и этиотропной терапией основного заболевания.

При начальных симптомах ацетонемического криза или его предвестниках целесообразно очистить и промыть кишечник 1-2% раствором гидрокарбоната натрия и поить ребенка каждые 10-15 мин сладким чаем с лимоном, негазированной щелочной минеральной водой («Лужанская», «Боржоми» и др.), 1-2% раствором гидрокарбоната натрия, комбинированными растворами для оральной регидратации. Пища должна содержать легкоусвояемые углеводы и минимальное количество жира (жидкая манная или овсяная каша, картофельное пюре, молоко, печеные яблоки). Медикаментозная терапия включает спазмолитики (дротаверин детям от 1 года до 6 лет — 10-20 мг 2-3 раза в сутки, детям школьного возраста — 20-40 мг 2-3 раза в сутки; папаверина бромид (после 5-летнего возраста — 50-100 мг/сут.); энтеросорбенты (в возрастной дозировке). В связи с задержкой стула у больных применение диосмектина нецелесообразно.

В случае развития ацетонемического криза, сопровождающегося многократной или неукротимой рвотой, лечение направлено на коррекцию ацидоза, кетоза, дегидратации и дизэлектролитемии. Целесообразно повторно очистить кишечник, а затем промывать его 1-2% раствором гидрокарбоната натрия 1-2 раза в сутки.

Показания для назначения инфузионной терапии:

1. Стойкая и многократная рвота, которая не прекращается после назначения прокинетиков.

2. Наличие умеренной (до 10 % массы тела) и/или тяжелой (до 15 % массы тела) дегидратации.

3. Наличие декомпенсированного метаболического ацидоза с увеличенным анионным интервалом.

4. Наличие гемодинамических и микроциркуляторных расстройств.

5. Признаки расстройств сознания (сопор, кетоацидотическая кома).

Наличие анатомических и функциональных затруднений для оральной регидратации (пороки развития лицевого скелета и полости рта), неврологические расстройства (бульбарные и псевдобульбарные нарушения).

Перед началом инфузионной терапии необходимо обеспечить надежный венозный доступ (преимущественно периферический), с применением катетеров типа Venflon или аналогов, определить показатели гемодинамики, кислотно-основного и водно-электролитного состояний.

Главные задачи для стартовой инфузионной терапии состоят:

— в коррекции гипогликемии, если она существует;

— устранении гиповолемии;

— восстановлении удовлетворительной микроциркуляции.

В качестве инфузионных растворов используются 5-10% раствор глюкозы с инсулином и кристаллоидные натрийсодержащие растворы (0,9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера) в соотношении 1: 1 или 2: 1 с учетом показателей водно-электролитного обмена. Общий объем вводимой жидкости составляет 50-60 мл/кг/сут. Для борьбы с гиповолемией и периферической гипоперфузией используют реополиглюкин (10-20 мг/кг). В комплексной инфузионной терапии применяют кокарбоксилазу (50-100 мг/сут.), 5% раствор аскорбиновой кислоты (2-3 мл/сут.). При гипокалиемии — коррекция уровня калия (калия хлорид 5% раствор 1-3 мл/кг в 100 мл 5% раствора глюкозы в/в капельно).

Учитывая имеющиеся данные относительно ограниченных возможностей самых распространенных кристаллоидных растворов (солевые растворы и растворы глюкозы) быстро и эффективно устранять кетоз и его патофизиологические последствия, существуют серьезные теоретические и практические предпосылки для применения растворов сахароспиртов как альтернативных средств лечения кетотических состояний. Главное отличие сахароспиртов (сорбитол, ксилитол) состоит в особенностях их метаболизма, а именно его независимости от инсулина, и значительно большем антикетогенным воздействии.

Если ребенок пьет охотно достаточное количество жидкости, парентеральное введение инфузионных растворов может быть полностью или частично заменено оральной регидратацией, которая проводится комбинированными препаратами. При упорной неукротимой рвоте показано назначение метоклопрамида парентерально (для детей до 6 лет разовая доза 0,1 мг/кг, детям от 6 до 14 лет — 0,5-1,0 мл). Учитывая возможные нежелательные побочные эффекты со стороны нервной системы (головокружение, экстрапирамидные нарушения, судороги), введение метоклопрамида более 1-2 раз не рекомендуется.

При выраженном абдоминальном спастическом синдроме парентерально вводятся спазмолитики (папаверин, платифиллин, дротаверин в возрастной дозировке). Если ребенок возбужден, беспокойный, выражена гиперестезия, применяют транквилизаторы — препараты диазепама в средневозрастных дозировках. После купирования рвоты необходимо давать ребенку достаточное количество жидкости: компот из сухофруктов, сладкие фруктовые соки, чай с лимоном, слабоминерализованные щелочные минеральные воды. Показана диета с резким ограничением жиров, белков и других кетогенных продуктов.

Лечебные мероприятия в межприступный период

Мероприятия в межприступный период направлены на профилактику рецидивов ацетонемических кризов и включают в себя ряд направлений, главным из которых является лечебное питание.

Диетотерапия при НАД направлена:

— на ограничение употребления продуктов, богатых пуринами;

— усиление выведения мочевой кислоты почками за счет увеличение диуреза;

— снижение возбудимости вегетативной нервной системы;

— способствование ощелачиванию мочи;

— устранения пищевых аллергенов и аллергизирующих веществ.

— белки (пурины) способствуют эндогенному образованию мочевой кислоты;

— жиры отрицательно влияют на выведение уратов из организма;

— углеводы имеют сенсибилизирующий эффект.

Однако, учитывая высокую потребность детского организма в пластическом материале, в диете при НАД опасно уменьшать долю животного белка, хотя необходимо максимально ограничить прием:

— мяса молодых животных, птицы и субпродуктов (почки, сердце, печенка, легкие, мозг, кровяная и ливерная колбаса), поскольку они содержат большое количество пуринов. Предпочтение отдают мясу взрослых животных и птиц (говядина, нежирная свинина, крольчатина, курятина, индюшатина) в отваренном виде;

— бобовых культур (горох, соя, бобы, фасоль);

— некоторых видов рыбы (шпроты, сардины, килька, треска, судак, щука);

— грибов (белый гриб);

— соли, поскольку она задерживает жидкость в тканях и препятствует выведению через почки мочекислых соединений.

Следует исключить из рациона холодец, соусы, мясные и рыбные бульоны, т.к. 50 % пуринов при отваривании переходят в бульон. Не следует злоупотреблять продуктами, которые оказывают стимулирующее влияние на нервную систему (кофе, какао, крепкий чай, острые закуски, пряности). Даже незначительные дозы алкоголя способны ухудшать выведение мочевой кислоты, а низкое содержание фермента алкогольдегидрогеназы у детей с НАД повышает риск формирования алкогольной зависимости.

— молока и молочных продуктов;

— овощей (картофель, белокочанная капуста, огурцы, морковь, томаты);

— фруктов, ягод (яблоки, кроме антоновки, арбуз, виноград, абрикос, персик, груша, слива, вишни, апельсины);

— лесных и грецких орехов;

— изделий из муки;

— круп (кроме овсяной и полированного риса);

— сахара и меда;

— продуктов, обогащенных ниацином, ретинолом, рибофлавином и витамином С;

— большого количества жидкости (до 1,5-2,5 л в зависимости от возраста) в виде цитрусовых и цитратных смесей, морковных напитков, мятного и липового чаев, овощных, ягодных и фруктовых соков, отваров шиповника и ягод, щелочных минеральных вод. Слабоминерализованные минеральные воды действуют диуретически, стимулируют процессы гломерулярной фильтрации, нормализуют водно-солевой обмен. Минеральные воды назначают из расчета 3-5 мл/кг на прием трижды в сутки на протяжении месяца 3-4 курсами в год. Ощелачивание мочи повышает растворимость мочевой кислоты в моче и препятствует формированию уратных конкрементов. С этой же целью употребляют овощи, фрукты. Их положительное действие заключается в том, что они содержат большое количество ионов калия, которые имеют мочегонное действие и повышают выведение уратов с мочой.

Лечение АС в межприступный период проводится курсами, не менее 2 раз в год, как правило, в межсезонье. Назначаются гепатопротекторы. При частых и тяжело протекающих ацетонемических кризах с целью профилактики назначают производные урсодезоксихолевой кислоты. Кроме гепатопротекторов функцию гепатоцитов оптимизируют липотропные препараты, прием которых рекомендуется 1-2 раза в год. При снижении экзокринной функции поджелудочной железы проводится лечение панкреатическими ферментными препаратами в течение 1-1,5 месяца до полной нормализации показателей копрограммы. Для лечения салурии используется отвар плодов можжевельника, экстракт хвоща полевого, отвар и настой листьев брусники. Показаны седативные средства из лекарственных растений: успокаивающий чай, отвар корня валерианы, отвар плодов и цветков боярышника, экстракт пассифлоры, а также микстура Павлова. Длительность применения седативных средств определяется наличием синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости.

Некоторые правила по режиму дети с НАД должны соблюдать постоянно. Прежде всего — достаточное пребывание на свежем воздухе, регулярные, строго дозированные физические нагрузки (не переутомляться), обязательные водные процедуры (плавание, контрастный душ, обливание), продолжительный сон (не менее 8 часов). Следует избегать гиперинсоляции. Целесообразно сократить время просмотра телевизора и работы с компьютером. В связи с ограничением многих продуктов в рационе детей рекомендуется проводить курсы витаминотерапии в зимне-весенний период. Санаторно-курортное лечение показано в условиях питьевого бальнеологического курорта.

Список литературы

1. Гаменюк Н.И., Киркилевский С.И. Инфузионная терапия. Теория и практика. — К.: Книга плюс, 2004. — 208 с.

2. Геориянц М.А., Корсунов В.А., Шилова Е.В. Недиабетические кетоацидозы в детском возрасте: клиника, диагностика и инфузионная терапия (методические рекомендации). — К., 2006. — 23 с.

3. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии. — СПб.: Элби-СПб, 2000. — 687 с.

4. Закирова Р.А., Кузнецова Л.А. Кетоацитоз у детей // Казанский медицинский журнал. — 1988. — № 1. — С. 29-31.

5. Таболин В.А., Вельтищева И.И. Клинические проявления гиперурикемии у детей // Педиатрия. — 1981. — № 6. — С. 5-78.

6. Казак С.С., Бекетова Г.В. Ацетонемічний синдром у дітей // Нова медицина. — 2003. — № 2. — С. 58-61.

7. Казак С.С., Бекетова Г.В. Діагностика та дієтотерапія ацетонемічного синдрому у дітей // Ліки України. — 2005. — № 1. — С. 83-86.

8. Квашина Л.В., Евграфова Н.Б. Нейро-артритическая аномалия конституции, нарушения пуринового обмена и ацетонемический синдром у детей // Доктор. — 2003. — № 3. — С. 79-82.

9. Корпачев В.В. Сахара и сахарозаменители. — К.: Книга плюс, 2004. — 320 с.

10. Курило Л.В. Первичный ацетонемический синдром у детей // Medicus Amicus. — 2002. — № 5. — С. 4-7.

11 Ласица О.И., Сидельников В.М. Диатезы у детей. — К.: Здоровье, 1991.

12. Лукьянчиков В.С. Кетоз и кетоацидоз. Патобиохимический аспект // РМЖ. — 2004. — Т. 12, № 23.

13. Лутай Т.І., Нечиталюк І.М., Братусь О.П., Кінча С.Д., Денісова С.Є. Аномалії конституції і ацетонемічний синдром у дітей // Практика і досвід. — 2006. — № 2. — С. 31-35.

14. Петрова С.Г. Ацетонемічна блювота у дітей // Український медичний альманах. — 1998. — Т. 1, № 4. — С. 105-107.

15. Петрова С.Г. Принципи харчування дітей з нервово-артритичною аномалією конституції // Український медичний альманах. — 1999. — Т. 2, № 2. — С. 103-105.

16. Gordan N. Reccurent vomiting in childhood, especially of neurological origin // Dev. Med. Child Neurol. — 1994. — № 36(5). — Р. 463-467.

17. Li B.U., Balint J.P. Cyclic vomiting syndrome evolution in our understanding of a brain-gut disorder // Adv. Pediatr. — 2000. — № 47. — Р. 117-126.