Эффект ацетилхолина. Что такое ацетилхолин? Эффект ацетилхолина Функции ацетилхолина

Механизм действия ацетилхолина

Холинэргические рецепторы (ацетилхолиновые рецепторы) - трансмембранные рецепторы, лигандом которых является ацетилхолин.

Ацетилхолин служит нейротрансмиттером как в пре-, так и в постганглионарных синапсах парасимпатической системы и в преганглионарных симпатических синапсах, в ряде постганглионарных симпатических синапсов, нервно-мышечных синапсах (соматическая нервная система), а также в некоторых участках ЦНС. Нервные волокна, выделяющие ацетилхолин из своих окончаний, называются холинергическими.

Синтез ацетилхолина происходит в цитоплазме нервных окончаний; запасы его хранятся в виде пузырьков в пресинаптических терминалях. Возникновение пресинаптического потенциала действия ведет к высвобождению содержимого нескольких сотен пузырьков в синаптическую щель. Ацетилхолин, выделяющийся из этих пузырьков, связывается со специфическими рецепторами на постсинаптической мембране, что повышает ее проницаемость для ионов натрия, калия и кальция и приводит к появлению возбуждающего постсинаптического потенциала. Действие ацетилхолина ограничивается путем его гидролиза с помощью фермента ацетилхолинэстеразы.

Специфические холинергические рецепторы с фармакологичесой точки зрения разделяются на никотиновые (Н-рецепторы) и мускариновые (М-рецепторы).

Ацетилхолиновый никотиновый рецептор является одновременно и ионным каналом, т.е. относится к рецепторам-каналоформером, тогда как ацетилхолиновый мускариновый рецепторотносится к классу серпентиновых рецепторов, осуществляющих передачу сигнала через гетеротримерные G - белки.

Холинорецепторы вегетативных ганглиев и внутренних органов различаются.

На постганглионарных нейронах и клетках мозгового вещества надпочечников располагаются N-холинорецепторы (чувствительные к никотину), а на внутренних органах - М-холинорецепторы (чувствительные к алкалоиду мускарину). Первые блокируются ганглиоблокаторами, вторые - атропином.

М-холинорецепторы подразделяются на несколько подтипов:

М1-холинорецепторы располагаются в ЦНС и, возможно, на нейронах парасимпатическихганглиев;

М2-холинорецепторы - на гладких и сердечной мышцах и клетках железистого эпителия.

М3-холинорецепторы располагаются на гладких мышцах и железах.

Селективным стимулятором М2-холинорецепторов служит бетанехол. Пример селективного блокатора М1-холинорецепторов - пирензепин. Этот препарат резко подавляет выработку HCl в желудке.

Стимуляция М2-холинорецепторов через Gi-белок приводит к ингибированию аденилатциклазы, а стимуляция М2-холинорецепторов через Gq-бeлок - к активации фосфолипазы С и образованию ИФ3 и ДАГ (рис. 70.5).

Стимуляция М3-холинорецепторов также приводит к активации фосфолипазы С. Блокатором этих рецепторов служит атропин.

Методами молекулярной биологии были выявлены и другие подтипы М-холинорецепторов, однако они пока недостаточно изучены.

Ацетилхолин (acetylcholine, Ach) [лат. acetum -- уксус, греч. chole -- желчь и лат. -in(e) -- суффикс, обозначающий "подобный"] -- уксусный эфир холина (см. Холин), нейромедиатор, передающий нервное возбуждение через синаптическую щель в парасимпатической нервной системе; синтезируется в тканях при участии холинацетилазы, гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой. А. обнаружен также в составе некоторых растительных ядов. Впервые выделен из спорыньи в 1914 г. Г. Дейлом. За установление роли А. в передаче нервного импульса он совместно с О. Леви получил Нобелевскую премию за 1936 г.

Ацетилхолин действует через холинергические окончания нервов, концевые мионевральные пластинки и другие холинорецепторы. Находясь в белково-липоидном комплексе (прекурссор), ацетилхолин освобождается при электрическом и нервном возбуждении. Исследованиями Palay в 1956 г. с помощью электронной микроскопии показано накопление капель жидкости в порах синапса, часть из которых лопалась при прохождении нервного импульса. Полагают, что секретируемая жидкость -- ацетилхолин (теория пи-ноцитоза). Выделяясь в холинергических субстанциях сердца, ацетилхолин воздействует на сопредельные клеточные мембраны. Согласно современным взглядам, мебрана несет в покое определенный электрический заряд, обусловленный перераспределением иона К. Концентрация калия в покое много выше внутри клетки, нежели снаружи. Для натрия, наоборот, концентрация снаружи клетки велика, а внутри -- мала. Концентрация ионов натрия внутри клетки остается постоянной благодаря активному удалению его из клетки во время процесса, называемого "натриевым насосом". Калий же проникает на поверхность клетки, оставляя более массивный анион внутри ее, поэтому наружная поверхность клетки получает избыток положительных зарядов, внутренняя -- отрицательных. Чем больше катионов калия выйдет из клетки, тем выше оказывается заряд ее мембраны, и наоборот -- при замедлении выхода калия потенциал мембраны снижается. Прямые измерения потенциала покоя показали, что он равен в миокарде желудочков и предсердий приблизительно 90 мв, в синусовом узле 70 мв. Если по какой-либо причине потенциал мембраны снизится до 50 мв, резко меняются свойства мембраны и она пропускает внутрь клетки значительное количество ионов натрия. Тогда внутри клетки превалируют положительные ионы и мембранный потенциал меняет свой знак. Перезарядка (деполяризация) мембраны вызывает электрический потенциал действия. После сокращения восстанавливаются концентрации калия и натрия, свойственные состоянию покоя (реполяризация).

Установлено, что холинергические (парасимпатомиметические, парасимпатотропные, трофотропные) реакции возникают при действии ацетилхолина (или других соединений холина) на холинорецепторы, субклеточные образования, клетки, ткани, органы или организм в целом. Помимо своего основного (холинергического) действия, ацетилхолин вызывает освобождение калия, связанного белками, повышает или снижает проницаемость биологических мембран, принимает участие в регуляции избирательной проницаемости эритроцитов, изменяет активность отдельных дыхательных ферментов, влияет на активность катепсинов, на обновляемость фосфатной группы в фосфолипидах, на метаболизм макроэр-гических фосфорных соединений, повышает устойчивость отдельных тканей и организма в целом к гипоксии. Коштоянц высказал предположение, что, осуществляя медиаторное действие, ацетилхолин вступает в круг тканевых биохимических превращений.

Нормальный механизм автоматизма в сердце основан на спонтанном уменьшении потенциала синусового узла до --50 мв (генераторный потенциал). Это происходит в синусовом узле посредством особого метаболического процесса, основанного на снижении проницаемости мебраны для калия. Ацетилхолин, напротив, специфически увеличивает проницаемость для К мембраны синусового узла, тем самым повышая выход К и препятствуя развитию генераторного потенциала. Поэтому частота сердечных сокращений падает. Если же концентрацию ацетилхолина увеличить еще более, то генераторный потенциал развивается настолько медленно, что мембраны синусового узла теряют способность развивать потенциал действия (аккомодация мембраны). Наступает остановка сердца. Повышение проницаемости для калия под влиянием ацетилхолина обусловливает более быстрый процесс восстановления потенциала покоя мембраны (реполяризацию). Введенный ацетилхолин разносится кровью не всегда равномерно. Поэтому в предсердии этот процесс ускоренной реполяризации также может идти неравномерно, что при сохранившемся возбуждении синусового узла проявляется как трепетание и мерцание предсердий. Желудочки сердца, лишенные холинергических окончаний, остаются нечувствительными к ацетилхолину. Активация центров автоматизма II порядка (пучка Гиса) связана со свойством волокон Пуркинье развивать спонтанную деполяризацию так же, как это происходит в синусовом узле.

Немедиаторное действие ацетилхолина в целостном организме представляет один из наименее изученных и наиболее спорных разделов гуморально-гормональной регуляции функций. Установлено, что холинергические (парасимпатомиметические, парасимпатотропные, трофо-тропные) реакции возникают при действии ацетилхолина (или других соединений холина) на холинорецепторы, субклеточные образования, клетки, ткани, органы или организм в целом. Помимо своего основного (холинергического) действия, ацетилхолин вызывает освобождение калия, связанного белками, повышает или снижает проницаемость биологических мембран, принимает участие в регуляции избирательной проницаемости эритроцитов, изменяет активность отдельных дыхательных ферментов, влияет на активность катепсинов, на обновляемость фосфатной группы в фосфолипидах, на метаболизм макроэргических фосфорных соединений, повышает устойчивость отдельных тканей и организма в целом к гипоксии. Коштоянц высказал предположение, что, осуществляя медиаторное действие, ацетилхолин вступает в круг тканевых биохимических превращений. А торможение действия ацетилхолина в какой-то мере функционально эквивалентно увеличению концентрации дофамина.

Биохимический эффект ацетилхолина заключается в том, что его присоединение к рецептору открывает канал для прохождения ионов Na и К через мембрану клетки, что ведет к деполяризации мембраны. Блокирование действия ацетилхолина чревато серьезными проблемами, вплоть до смертельного исхода. Именно в этом заключается биохимическое действие нейротоксинов. Ниже показаны структуры двух наиболее сильных нейро-токсинов - хистрионикотоксина и хлорида D-тубокурарина. Как и ацетил-холин, молекула D-тубокурарина содержит аммониевые фрагменты. Она блокирует место присоединения ацетилхолина к рецептору, исключает передачу нервного сигнала, предотвращает перенос ионов через мембрану. Создается ситуация, называемая параличом живой системы.

Влияние ацетилхолина на сердце.

Холинергические механизмы. На наружной мембране кардиомиоцитов представлены, в основном, мускаринчувствительные (М-) холинорецепторы. Доказано наличие в миокарде и никотинчувствительных (N-) холинорецепторов, однако их значение в парасимпатических влияниях на сердце менее ясно. Плотность мускариновых рецепторов в миокарде зависит от концентрации мускариновых агонистов в тканевой жидкости. Возбуждение мускариновых рецепторов тормозит активность пейсмекерных клеток синусного узла и в то же время увеличивает возбудимость предсердных кардиомиоцитов. Эти два процесса могут привести к возникновению предсердных экстрасистол в случае повышения тонуса блуждающего нерва, например ночью во время сна. Таким образом, возбуждение М-холинорецепторов вызывает снижение частоты и силы сокращений предсердий, но повышает их возбудимость.

Ацетилхолин угнетает проводимость в атриовентрикулярном узле. Это связано с тем, что под влиянием ацетилхолина возникает гиперполяризация клеток атриовентрикулярного узла вследствие усиления выходящего калиевого тока. Таким образом, возбуждение мускариновых холинорецепторов оказывает противоположное, по сравнению с активацией B-адренорецепторов, действие на сердце. При этом снижается частота сердечных сокращений, угнетается проводимость и сократимость миокарда, а также потребление миокардом кислорода. Возбудимость предсердий в ответ на применение ацетилхолина возрастает, тогда как возбудимость желудочков, напротив, уменьшается.

Ацетилхолин относится к числу самых важных нейромедиаторов мозга. Самая выдающаяся роль ацетилхолина реализуется в нейромышечной передаче, где он является возбуждающим трансмиттером. Известно, что ацетилхолин может оказывать как возбуждающее, так и ингибирующее действие. Это зависит от природы ионного канала, который он регулирует при взаимодействии с соответствующим рецептором.

Нейротрансмиттер ацетилхолин высвобождается из везикул в пресинаптических нервных терминалях и связывается как с никотиновыми рецепторами, так и мускариновыми рецепторами на поверхности клетки. Эти два типа ацетихолиновых рецепторов значительно отличается как по структуре, так и по функциям.

Ацетилхолин - уксуснокислый эфир холина, является медиатором в нервно-мышечных соединениях, в пресинаптических окончаниях мотонейронов на клетках Реншоу, в симпатическом отделе вегетативной нервной системы - во всех ганглионарных синапсах, в синапсах мозгового вещества надпочечников и в постганглионарных синапсах потовых желез; в парасимпатическом отделе вегетативной нервной системы - также в синапсах всех ганглиев и в постганглионарных синапсах эффекторных органов. В ЦНС ацетилхолин обнаружен во фракциях многих отделов мозга, иногда в значительных количествах, однако центральных холинэргических синапсов обнаружить не удалось.

Ацетилхолин синтезируется в нервных окончаниях из холина, который поступает туда с помощью неизвестного пока транспортного механизма. Половина поступившего холина образуется в результате гидролиза ранее высвободившегося ацетилхолина, а остальная часть, по-видимому, поступает из плазмы крови. Фермент холин-ацетилтрансфераза образуется в соме нейрона и примерно за 10 дней транспортируется по аксону к пресинаптическим нервным окончаниям. Механизм поступления синтезированного ацетилхолина в синаптические пузырьки пока неизвестен.

По-видимому, лишь небольшая часть (15-20%) запаса ацетилхолина, который хранится в пузырьках, составляет фракцию немедленно доступного медиатора, готовую к высвобождению - спонтанно или под влиянием потенциала действия.

Депонированная фракция может мобилизоваться только после некоторой задержки. Это подтверждается, во-первых, тем, что вновь синтезированный ацетилхолин высвобождается примерно вдвое быстрее, чем ранее присутствовавший, во-вторых, при нефизиологически высоких частотах стимуляции количество ацетилхолина, высвобождаемое в ответ на один импульс, падает до такого уровня, при котором количество ацетилхолина, высвобождаемое в течение каждой минуты, остается постоянным. После блокады поглощения холина гемихолинием из нервных окончаний высвобождается не весь ацетилхолин. Следовательно, должна быть третья, стационарная фракция, которая, возможно, не заключена в синаптические пузырьки. Видимо, между этими тремя фракциями может происходить обмен. Гистологические коррелянты этих фракций еще не выяснены, но предполагают, что пузырьки, расположенные около синаптической щели, составляют фракцию немедленно доступного медиатора, тогда как остальные пузырьки соответствуют депонированной фракции или ее части.

На постсинаптической мембране ацетилхолин связывается со специфическими макромолекулами, которые называются рецепторами. Эти рецепторы, вероятно, представляют собой липопротеин с молекулярной массой около 300 000. Ацетилхолиновые рецепторы расположены только на наружной поверхности постсинаптической мембраны и отсутствуют в соседних постсинаптических областях. Плотность их составляет около 10 000 на 1 кв. мкм.

Ацетилхолин служит медиатором всех преганглионарных нейронов, постганглионарных парасимпатических нейронов, постганглионарных симпатических нейронов, иннервирующих мерокриновые потовые железы, и соматических нервов. Он образуется в нервных окончаниях из ацетил-КоA и холина под действием холинацетилтрансферазы. В свою очередь, холин активно захватывается пресинаптическими окончаниями из внеклеточной жидкости. В нервных окончаниях ацетилхолин хранится в синаптических пузырьках и высвобождается в ответ на поступление потенциала действия и вход двухвалентных ионов кальция. Ацетилхолин относится к числу самых важных нейромедиаторов мозга.

Если концевая пластинка подвергается действию ацетилхолина в течение нескольких сотен миллисекунд, то мембрана, деполяризованная вначале, постепенно реполяризуется, несмотря на постоянное присутствие ацетилхолина, то есть постсинаптические рецепторы инактивируются. Причины и механизм этого процесса пока не изучены.

Обычно действие ацетилхолина на постсинаптическую мембрану продолжается всего 1-2 мс, потому что часть ацетилхолина диффундирует из области концевой пластинки, а часть гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (т.е. расщепляется на неэффективные компоненты холин и уксусную кислоту). Ацетилхолинэстераза в больших количествах имеется в концевой пластинке (так называемая специфическая или истинная холинэстераза), однако холинэстеразы имеются также в эритроцитах (также специфические) и в плазме крови (неспецифические, т.е. расщепляют и другие эфиры холина). Поэтому ацетилхолин, который диффундирует из области концевой пластинки в окружающее межклеточное пространство и поступает в кровоток, тоже расщепляется на холин и уксусную кислоту. Большая часть холина из крови снова поступает в пресинаптические окончания.

Действие ацетилхолина на постсинаптическую мембрану постганглионарных нейронов может быть воспроизведено никотином, а на эффекторные органы - мускарином (токсин мухомора). В связи с этим возникла гипотеза о наличие двух типов макромолекулярных рецепторов ацетилхолина, и его действие на эти рецепторы называется никотиноподобным или мускариноподобным. Никотоноподобное действие блокируется основаниями, а мускариноподобное - атропином.

Вещества, действующие на клетки эффекторных органов так же, как холинэргические постганглионарные парасимпатические нейроны, называются парасимпатомиметическими, а вещества, ослабляющие действие ацетилхолина - парасимпатолитическими.

Список литературы

холинергический рецептор ацетилхолин нейрон

1. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004

2. Зеймаль Э.В., Шелковников С.А. - Мускариновые холинорецепторы

3. Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А., Шимановский Н.Л., Очерки биохимической фармакологии, М., 1996.

4. Хуго Ф. Нейрохимия, М, "Мир", 1990 г.

5. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., В.И. Петров, Рецепторы, Москва - Волгоград, 1999 г.

Ацетилхолин (лат. Acetylcholinum ) — нейромедиатор, осуществляющий нервно-мышечную передачу, а также основной нейромедиатор в парасимпатической нервной системе.

Список симптомов повышенного ацетилхолина:

Подавленное настроение
Ангедония
Проблемы с концентрацией внимания
Проблемы с мышлением
Ментальная усталость
Проблемы с памятью
Низкая мотивация
Невозможность выспаться
Проблемы с пониманием и выполнением сложных задач
Пессимизм
Чувство безнадежности и беспомощности
Раздражительность
Слезливость
Проблемы со зрением
Головные боли
Сухость во рту
Боли в животе
Вздутие живота
Диарея или запор
Тошнота
Мышечная боль
Мышечная слабость
Зубная или челюстная боль
Покалывание или онемение рук или ног
Учащенное мочеиспускание или проблемы с контролем мочевого пузыря
Симптомы, схожие с гриппом или простудой
Слабый иммунитет
Холодные руки и ноги
Проблемы со сном
Тревога
Яркие сны, в основном кошмары
Пониженный уровень серотонина, дофамина и норадреналина в мозге

Между серотонином и ацетилхолином существует обратная антагонистичная связь. Когда уровень одного из этих нейромедиаторов повышается, уровень другого понижается. Определенное количество ацетилхолина необходимо для нормального функционирования головного мозга. Память, мотивация, сексуальное желание и сон зависят от ацетилхолина. В малых количествах ацетилхолин действует как стимулятор выброса дофамина и норадреналина. Слишком высокий уровень ацетилхолина дает противоположный эффект, вызывая торможение центральной нервной системы. В итоге можно сказать, что когда в мозге повышается уровень ацетилхолина, то понижаются уровни других нейромедиаторов, таких как серотонин, дофамин и норадреналин.

Что касается настроения, то комбинация повышенного ацетилхолина и норадреналина, вместе с низким серотонином дает в результате тревогу, эмоциональную лабильность, раздражительность, пессимизм, нетерпеливость, импульсивность и многое другое. Когда норадреналин, дофамин и серотонин на низком уровне, а ацетилхолин на высоком — в результате получаем депрессию. Антидепрессанты типа СИОЗС, увеличивая серотонин, способны понижать уровень ацетилхолина, тем самым уменьшать или устранять симптомы, связанные с повышенным ацетилхолином. Однако, основным недостатком в данном подходе является то, что увеличивая уровень серотонина мы уменьшаем уровень дофамина и норадреналина в мозге. Поэтому длительное употребление СИОЗС, в конце концов, приведет к завышенному уровню серотонина, а это ещё одна разновидность депрессии. Именно по этой причине СИОЗС помогают далеко не всем людям, а у некоторых ухудшают депрессию и вызывают неприятные побочные симптомы. Так что, несмотря на популярность и распространенность использования, СИОЗС антидепрессанты являются не лучшим выбором в данной ситуации.

Уровень ацетилхолина в мозге напрямую зависит от количества холина в диете. Но есть и другие причины, не зависящие от потребляемой пищи. Пища богатая холином:

Куриные яйца
Соевые продукты
Все, что содержит лецитин

Некоторые люди более чувствительны к холину, поэтому даже небольшое количество потребляемого холина может вызвать у них соответствующие симптомы. Также чувствительность к холину увеличивается с возрастом.

По материалам: DIFERENT

Если вы обнаружили ошибку на этой странице, выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

N, N, N-триметил-2-аминоэтанола ацетат

Химические свойства

Ацетилхолин – основной нейромедиатор , отвечающий за нервно-мышечную передачу в парасимпатической нервной системе. Это четвертичное моноаммониевое соединение. Само по себе вещество не стойкое, в организме быстро разрушается с помощью ацетилхолинэстеразы , в результате чего образуется уксусная кислота и холин .

Средство синтезируют в виде белых кристаллов или кристаллической массы, которая имеет свойство расплываться при контакте с воздухом. Вещество хорошо растворяется в спирте и воде. Его нельзя кипятить и долго хранить, ацетилхолин разлагается.

Используется в качестве лекарства, улучшающего нервно-мышечную передачу и для проведения фармакологических исследований. Часто его синтезируют в виде соли или хлорида .

Данный нейромедиатор играет важную роль в организме, повышает работоспособность головного мозга и память. Поэтому важно, чтобы содержалось достаточно ацетилхолина в продуктах питания, входящих в ежедневный рацион.

Выпускают средство в ампулах по 5 мл, содержащих по 100-200 мг сухого препарата. Перед использованием его растворяют в воде для инъекций.

Фармакологическое действие

Холинолитическое, сосудорасширяющее, гипотензивное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Холиномиметическое действие Ацетилхолина на организм возникает из-за стимуляции им н- и м-холинорецепторов . Вещество замедляет сердечные сокращения, расширяет периферические кровеносные сосуды, понижает , усиливает перистальтику кишечника и желудка.

Средство влияет на секрецию бронхиальных и пищеварительных желез, выведение пота и слез. Также вещество производит миотический эффект, усиливает (сужение зрачка), понижает .

Малые дозы ацетилхолина стимулируют передачу нервных импульсов в различных отделах головного мозга, а большие – напротив тормозят этот процесс. Данный нейромедиатор в целом повышает работоспособность головного мозга и память. Поэтому важно, чтобы содержалось достаточно ацетилхолина в продуктах питания, входящих в ежедневный рацион. При его недостатке развиваются нарушения работы мозга ().

Показания к применению

Ранее его назначали в качестве холиномиметика . Также возможно применение средства для лечения в течение непродолжительного периода, так как при длительном использовании может развиться .

Противопоказания

Побочные действия

Во время лечения Ацетилхолином могут развиться:

брадикардия , понижение артериального давления , ;
тошнота, нарушения зрения, повышенное слезотечение;
ринорея , бронхоспазм ;
частое мочеиспускание.

Инструкция по применению (Способ и дозировка)

Ацетилхолин назначают подкожно и внутримышечно. В среднем дозировка для взрослых составляет 50-100 мг. При необходимости инъекции можно делать несколько раз подряд, до трех раз.

Нельзя допускать внутривенного введения препарата, так как это может привести к резкому понижению артериального давления , вплоть до остановки сердца.

Передозировка

Передозировка может вызвать резкое снижение АД , брадикардию , остановку сердца, нарушения ритма, миоз , диарею и так далее. Для устранения нежелательных симптомов рекомендуется как можно скорее ввести подкожно или внутривенно 1 мл 0,1% р-ра или другого холинолитика (например, ). При необходимости произвести повторные инъекции.

Взаимодействие

Антихолинэстеразные лекарственные средства усиливают холиномиметическое действие данного вещества.

М-холиноблокаторы , нейролептики , трициклические антидепрессанты , производные фенотиазина , снижают эффективность средства.

Условия продажи

На данный момент лекарство не продается в аптеках.

Условия хранения

Хранят препарат в плотно запаянных ампулах.

Особые указания

На данный момент данное вещество в медицинской практике практически не применяется.

Средство иногда входит в состав некоторых комб. препаратов для местного использования в хирургии глаза, чтобы создать стойкий и продолжительный миоз .

Препараты, в которых содержится (Аналоги)

На данный момент препараты ацетилхолина не выпускают.

Основной структурной и функциональной единицей мозга являются синапсы - контакты между нервными клетками. А главное действующее лицо в синапсе - медиатор (это молекула, которая выделяется из аксона и воздействует на следующую клетку). Первым открытым медиатором явилось вещество под названием ацетилхолин. Ацетилхолин обнаружил в начале ХХ века Генри Дейл, когда работал со спорыньей. Уже в тот момент он заметил активность данной молекулы, которая серьезно влияла на работу разных внутренних органов. А в начале 20-х годов прошлого века австриец Отто Леви доказал, что ацетилхолин является медиатором в периферической нервной системе.

Гениальный эксперимент Отто Леви, за который он получил Нобелевскую премию, выглядел так. У него было две лягушки, и он из каждой лягушки извлек по сердцу. И дальше, соответственно, поместил первое сердце в сосуд с физиологическим раствором и подавал через блуждающий нерв (а это один из главных нервов) возбуждение на это лягушачье сердце, и блуждающий нерв заставляет сердце биться реже. Дальше Леви брал немного жидкости, окружающей это первое сердце, и наносил на второе сердце, и второе сердце тоже начинало биться реже. Данный эффект явился первым доказательством химической передачи сигнала в нервной системе, потому что явно что-то из блуждающего нерва выделялось и дальше управляло работой сердца. Всего через несколько лет Леви идентифицировал данное вещество как ацетилхолин. Ацетилхолин в итоге оказался важнейшим медиатором периферической нервной системы. Кроме того, он еще работает в головном мозге, о чем я, конечно, скажу.

Сама по себе молекула ацетилхолина довольно незатейлива. В центре находится холин, а к нему присоединены остатки уксусной кислоты, поэтому называется ацетилхолин. Молекула холина довольно простая, маленькая, в центре находится атом азота, но, несмотря на это, холин - это незаменимое вещество, то есть наш организм не умеет сам синтезировать холин, поэтому мы должны его получать с пищей. Поэтому холин относится к разряду так называемых витаминоидов. Настоящих витаминов часто не хватает в пище, а холина везде довольно много, поэтому, хоть это и незаменимое вещество, дефицита холина мы, как правило, не испытываем. Хотя в клинике избыток ацетилхолина все-таки используется: холин вводится в виде инъекций, если, например, у человека была травма мозга или инсульт.

Итак, ацетилхолин - это важнейший медиатор нашей периферической нервной системы, и первая зона, где он крайне важен, - это нервно-мышечные синапсы. Это синапсы, которые образуют нервные клетки с клетками наших скелетных мышц (они еще называются поперечно-полосатые мышечные клетки), и любое движение, любое сокращение любой нашей мышцы - а у нас их штук 400 - это выделение ацетилхолина. То есть я шевелю пальцем, соответственно, здесь, в нервно-мышечных синапсах, выделяется ацетилхолин и вызывает сокращение этой мышцы. А сам нейрон, между прочим, находится в спинном мозге, в шейных отделах. Представьте себе: клетка находится в спинном мозге, ее аксон имеет длину больше метра. Это само по себе впечатляет. Мы привыкли, что клетки маленькие и нейроны маленькие. Размер самых больших нейронов - это менее одной десятой доли миллиметра. Но аксоны могут быть очень длинными, по ним бежит электрический импульс, вызывает выделение ацетилхолина, и, соответственно, ацетилхолин воздействует на мышечные клетки и запускает их сокращение.

Как во всяком синапсе, в нервно-мышечных синапсах работают белки-рецепторы, то есть специальные молекулы, которые находятся на мембране мышечной клетки, и ацетилхолин присоединяется к ним, как ключ к замку, и запускает сокращение мышцы. Интересно, что, помимо ацетилхолина, на эти же рецепторы действует довольно известный токсин, который называется никотин, и никотин тоже способен запускать сокращение мышц. Правда, если мы берем организм человека, организм позвоночных, нужна довольно высокая концентрация никотина, чтобы пошло мышечное сокращение. Вообще никотин - это известный токсин, токсин табака, пасленового растения. Зачем табак вырабатывает никотин? Ему подобного рода вещество нужно для того, чтобы защищаться от травоядных, прежде всего от насекомых. И если колорадский жучок поест листьев табака, его нервно-мышечные синапсы очень мощно активизируются, случится судорога, он упадет с веточки и уже больше никогда не будет есть табак. То есть эволюция формирует эти токсины, чтобы защищаться в первую очередь от насекомых, и на млекопитающих они тоже действуют, потому что наша нервная система не так уж сильно отличается от нервной системы колорадского жука.

Но жуки едят растения уже очень давно, поэтому эволюция растений свои токсины настраивала именно на членистоногих. А млекопитающие едят растения только около 70 миллионов лет, поэтому на нас никотин действует не очень сильно, по крайней мере судороги не вызывает, а вот на головной мозг влияет. Итак, рецепторы, которые работают в нервно-мышечных синапсах, называются никотиновые рецепторы, то есть на них влияет никотин, а еще, конечно, сам ацетилхолин. Помимо веществ, которые активируют работу рецепторов, есть вещества, блокирующие работу рецепторов. Скажем, никотин, активирующий рецепторы, называется агонистом этих рецепторов, а вещества, блокирующие работу рецепторов, называются антагонистами рецепторов.

Антагонистом никотиновых рецепторов, которые работают в нервно-мышечных синапсах, является, например, курарин - еще один растительный токсин, который производят тропические лианы, для того чтобы защищаться от насекомых. Но, соответственно, курарин, в отличие от никотина, будет вызывать не судороги, а, наоборот, паралич, остановку дыхания, поэтому аборигены Амазонии используют подобного рода токсины для охоты: мажут стрелы, и такая стрела, попав, например, в птицу или маленькую обезьянку, вызывает почти мгновенный паралич. И в клинике подобные вещества используются, для того чтобы в микродозах расслаблять мышечные волокна, мышечные сокращения. Такое порой нужно во время хирургических операций или при каких-то очень сильных спазмах. Так что любой токсин мы, если как следует его разбавим, можем превратить в лекарственный препарат, и на этом базируется традиционная фармакология, которая действительно использует растительные яды очень эффективно и очень широко.

Помимо нервно-мышечных синапсов, ацетилхолин еще очень серьезно влияет на работу внутренних органов. Он является важнейшим медиатором так называемой вегетативной нервной системы. Та часть нашей нервной системы, которая влияет на мышцы, - это соматическая нервная система, двигательная нервная система. И важным признаком этой части нервной системы является то, что здесь возможен произвольный контроль. То есть я хочу подвигать пальцем - никаких проблем. А кроме этого, есть вегетативная нервная система, которая влияет на работу внутренних органов, и здесь произвольного контроля нет. Я пальцем подвигать могу, но не могу сказать, например, коже в этой зоне: «Расширяй сосуды» или потовым железам: «Выделяйте пот». В эти зоны, в эти функции вход нашему сознанию закрыт, это так называемая непроизвольная регуляция. Но тем не менее она все равно управляется из нашей центральной нервной системы, из головного мозга, и большинство наших внутренних органов находится под двойным управлением.

Вегетативная нервная система делится на два конкурирующих блока: симпатическую и парасимпатическую. И ацетилхолин - это важнейший медиатор парасимпатической нервной системы, той части вегетативной нервной системы, которая успокаивает работу внутренних органов, по крайней мере большинства внутренних органов. Сердце бьется слабее и реже, скажем, зрачки сужаются, бронхи сужаются. А вот, например, желудочно-кишечный тракт под действием парасимпатической системы начинает работать активнее. И ацетилхолин, получается, активизирует работу желудочно-кишечного тракта, тормозит работу сердца, сужает зрачки. И агонист ацетилхолина действует примерно так же. Интересно, что рецепторы на внутренних органах не такие, как на мышцах. Никотин на них не действует. На них действует другой известный токсин, который называется мускарин. Это токсин мухомора. Он является агонистом тех рецепторов ацетилхолина, которые работают в парасимпатической системе, и поэтому эти рецепторы называют мускариновыми.

То есть вообще нейрофармакологи говорят, что к ацетилхолину два основных типа рецепторов: никотиновые и мускариновые. Соответственно, мускарин точно так же будет замедлять работу сердца, активировать желудочно-кишечный тракт, и опять-таки он нужен, чтобы защищаться от насекомых. Само название «мухомор» говорит о том, что вряд ли мускарин полезен для всяких членистоногих. Для всех этих рецепторов есть и антагонист, он называется атропин. Тоже довольно известный токсин, который характерен, скажем, для белены, белладонны. И он будет действовать в направлении, противоположном ацетилхолину. Скажем, под влиянием атропина расширяются бронхи, расширяются зрачки (это, кстати, используется в клинике), сердце работает активнее, поэтому атропин входит в состав некоторых лекарственных смесей, которые оказывают кардиостимулирующее действие.

Это периферические эффекты ацетилхолина, они чрезвычайно важны. Но кроме периферии ацетилхолин работает еще и в головном мозге. При этом в головном мозге он не является самым важным медиатором, есть медиаторы поважнее. Тем не менее ацетилхолиновые нейроны встречаются в самых разных отделах центральной нервной системы: в продолговатом мозге, в среднем мозге, в гипоталамусе, в больших полушариях. Как правило, у них довольно короткие аксоны, и они воздействуют только на близлежащие нейроны. И основные эффекты ацетилхолина связаны с балансом сна и бодрствования, с общим уровнем активации мозга, и чаще всего мы застаем ацетилхолин за так называемым нормализующим эффектом. То есть получается, что если, например, у нас стресс, то ацетилхолин понижает уровень возбуждения и делает мозг более спокойным. Если, наоборот, мозг слишком вялый, то ацетилхолин способен его активировать. Это и называется нормализующее действие, и это очень полезное и замечательное действие, конечно.

Никотин как раз и работает в центральной нервной системе таким нормализующим образом, поэтому, если у курильщика, например, стресс, он курит для того, чтобы успокоиться, а если он с утра не может как следует проснуться и включиться в рабочий процесс, то, соответственно, он курит для того, чтобы активизировать свои нейронные сети. Все бы хорошо, но на самом деле у подобных веществ, которые являются агонистами или антагонистами разных медиаторов, есть масса неприятных эффектов. Самый главный из них называется привыкание и зависимость. И привыкание, и зависимость - это следствие самой логики работы синапса. Каждый синапс в нашей центральной нервной системе врожденно знает, с какой активностью передавать сигналы. И дальше представьте себе, что вы берете, скажем, тот же самый никотин и заставляете синапс работать активнее. Синапс через некоторое время начинает на это реагировать и снижать свою собственную эффективность. Становится меньше рецепторов, меньше синтезируется медиатора. Зачем я буду делать ацетилхолин, если я все равно получу никотин?

И в итоге, если вы воздействуете на синапс агонистом, он постепенно снижает свою собственную эффективность, и вам приходится все больше и больше вводить агониста, чтобы достичь нужного уровня активации. Это зависимость. А соответственно, если вы попытаетесь отменить препарат, не ввести агониста, то вдруг окажется, что никакого нормализующего действия ацетилхолина вообще нет. И тогда вместо нормализации, наоборот, возникнут эмоции, какое-то состояние дисфории, уровень бодрствования не будет выводиться на какое-то оптимальное значение. Любой человек, который бросал курить после серьезного периода использования никотина, эти эффекты знает, и табакокурение является действительно важной и тяжелой проблемой. Здесь проблема не только в никотине, но и во вдыхании смол, в раке легких, но это уже отдельная история.

Итак, ацетилхолин является важнейшим медиатором периферической нервной системы, нервно-мышечных синапсов, парасимпатической системы и является важным медиатором нашего головного мозга. Многие нейроны используют его, и часть лекарственных препаратов ориентирована именно на ацетилхолин. Препараты, влияющие на работу мышц, работу внутренних органов и даже на работу центральной нервной системы, вплоть до нейродегенерации, то есть часть современных препаратов, ориентированных на ацетилхолин, используют для того, чтобы бороться с такими тяжелейшими заболеваниями, как, скажем, болезнь Альцгеймера.

Ацетилхолин - это передатчик нервного возбуждения в ЦНС, окончаниях парасимпатических нервов и Он выполняет важнейшие задачи в процессах жизнедеятельности. Аналогичными функциями обладают аминокислоты, гистамин, дофамин, серотонин, адреналин. Ацетилхолин считается одним из важнейших передатчиков импульсов в мозг. Рассмотрим это вещество подробнее.

Общие сведения

Окончания волокон, от которых медиатор ацетилхолин осуществляет передачу, именуются холинергическими. Кроме этого, существуют специальные элементы, с которыми он взаимодействует. Они называются холинорецепторами. Эти элементы представляют собой сложные молекулы белка - нуклеопротеиды. Рецепторы ацетилхолина отличаются тетрамерной структурой. Они локализуются на внешней поверхности плазматической (постсинаптической) мембраны. По своей природе эти молекулы неоднородны.

В экспериментальных исследованиях и в медицинских целях используется препарат "Ацетилхолин-хлорид", представленный в растворе для инъекций. Другие лекарственные средства на основе этого вещества не выпускаются. Существуют синонимы препарата: "Миохол", "Ацеколин", "Цитохолин".

Классификация холиновых белков

Некоторые молекулы находятся в районе холинергических постганглионарных нервов. Это область гладкой мускулатуры, сердца, желез. Они называются м-холинорецепторами - мускариночувствительными. Другие белки расположены в районе ганглионарных синапсов и в нервно-мышечных соматических структурах. Они именуются н-холинорецепторами - никотиночувствительными.

Пояснения

Приведенная выше классификация обуславливается спецификой реакций, которые возникают, когда взаимодействуют эти биохимические системы и ацетилхолин. Это , в свою очередь, объясняет причины некоторых процессов. Например, снижение давления, усиленную секрецию желудочных, слюнных и прочих желез, брадикардию, сужение зрачков и пр. при влиянии на мускариночувствительные белки и сокращение скелетных мышц и пр. при воздействии на никотиночувствительные молекулы. При этом в последнее время ученые начали разделять м-холинорецепторы на подгруппы. Наиболее изучена сегодня роль и локализация м1- и м2-молекул.

Специфика влияния

Ацетилхолин - это не избирательный элемент системы. В той или иной степени он воздействует и на м-, и на н-молекулы. Интерес представляет мускариноподобное влияние, которое оказывает ацетилхолин. Это воздействие проявляется в замедлении сердечного ритма, расширении кровеносных сосудов (периферических), активизации перистальтики кишечника и желудка, сокращении мышц матки, бронхов, мочевого, желчного пузыря, интенсификации секреции бронхиальных, потовых, пищеварительных желез, миозе.

Сужение зрачка

Круговая мышца радужной оболочки, иннервируемая постганглионарными волокнами в начинает усиленно сокращаться одновременно с ресничной. При этом имеет место расслабление цинновой связки. В результате возникает спазм аккомодации. Сужение зрачка, связанное с влиянием ацетилхолина, как правило, сопровождается понижением внутриглазного давления. Данный эффект частично обуславливается расширением оболочки в шлеммовом канале и фонтановых пространств на фоне миоза и уплощения радужной оболочки. Это способствует улучшению оттока жидкости из внутренних глазных сред.

Благодаря возможности понижать внутриглазное давление, как ацетилхолин, препараты на основе других подобных ему веществ используются при лечении глаукомы. К ним, в частности, относят холиномиметики.

Никотиночувствительные белки

Никотиноподобное действие ацетилхолина обуславливается его участием в процессе передачи сигналов с преганглионарных нервных волокон на постганглионарные, находящиеся в вегетативных узлах, и с двигательных окончаний на поперечнополосатые мышцы. В малых дозах вещество выступает в качестве физиологического передатчика возбуждения. Если , то может развиться стойкая деполяризация в районе синапсов. Также существует вероятность блокирования передачи возбуждения.

ЦНС

Ацетилхолин в организме играет роль передатчика сигналов в различных мозговых отделах. В малой концентрации он может облегчать, а в большой - замедлять синаптическую трансляцию импульсов. Изменения обмена вещества могут способствовать развитию мозговых нарушений. Антагонисты, которым противопоставляется ацетилхолин, - препараты психотропной группы. При их передозировке может возникнуть нарушение высших нервных функций (галлюциногенный эффект и пр.).

Синтез ацетилхолина

Он происходит в цитоплазме в нервных окончаниях. Запасы вещества располагаются в пресинаптических терминалях в виде пузырьков. Возникновение приводит к высвобождению ацетилхолина из нескольких сотен "капсул" в синаптическую щель. Вещество, выделяющееся из пузырьков, связывается на постсинаптической мембране со специфическими молекулами. Это повышает ее проницаемость для натриевых, кальциевых и калиевых ионов. В результате возникает возбуждающий постсинаптический потенциал. Влияние ацетилхолина ограничивается посредством его гидролиза с участием фермента ацетилхолиэстеразы.

Физиология никотиновых молекул

Первому описанию способствовал внутриклеточный отвод электрических потенциалов. Никотиновый рецептор стал одним из первых, на который удалось записать токи, пропускаемые через единичный канал. В открытом состоянии сквозь него могут проходить ионы К+ и Na+, в меньшей степени двухвалентные катионы. При этом проводимость канала выражена в постоянной величине. Продолжительность открытого состояния, тем не менее, выступает характеристикой, зависящей от напряжения потенциала, приложенного к рецептору. При этом последний стабилизируется при переходе от деполяризации мембраны к гиперполяризации. Кроме этого, отмечается явление десенсетизации. Оно возникает при продолжительной аппликации ацетилхолина и прочих антагонистов, снижающей чувствительность рецептора и увеличивающей длительность открытого состояния канала.

Электрическое раздражение

Дигидро-β-эритроидин блокирует никотиновые рецепторы головного мозга и нервных ганглий при проявлении ими холинергического ответа. Для них также характерно высокоафинное сродство с тритий-меченным никотином. Чувствительные нейронные рецепторы αBGT в гиппокампе отличаются низкой восприимчивостью ацетилхолина, в отличие от нечувствительных αBGT-элементов. Оборотным и селективным конкурентным антагонистом первых выступает метилликаконитин.

Отдельные производные анабезиина провоцируют селективное активационное воздействие на группу αBGT-рецепторов. Проводимость их ионного канала достаточно высока. Эти рецепторы отличаются уникальными вольт-зависимыми характеристиками. Общеклеточный ток при участии деполяризационных величин эл. потенциала указывает на уменьшение пропуска ионов через каналы.

Данное явление при этом регулируется содержанием в растворе элементов Mg2+. Этим данная группа отличается от рецепторов мышечных клеток. Последние не претерпевают каких-либо изменений тока ионов при корректировке величин мембранного потенциала. При этом а N-метил-D-аспартатный рецептор, обладающий относительной проницаемостью для элементов Са2+, показывает обратную картину. При увеличении потенциала до гиперполяризующих значений и повышении содержания ионов Mg2+ ионный ток блокируется.

Особенности мускариновых молекул

М-холинорецепторы относятся к классу серпентивных. Они передают импульсы через гетеротримерные G-протеины. Группа мускариновых рецепторов была выявлена благодаря их свойству связывать алкалоид мускарин. Опосредованно эти молекулы были описаны в начале 20-го столетия при изучении эффектов кураре. Непосредственное исследование этой группы началось в 20-30 гг. того же века после идентификации соединения ацетилхолина как нейромедиатора, поставляющего импульс в нервно-мышечные синапсы. М-белки активизируются под влиянием мускарина и блокируются атропином, н-молекулы активируются под воздействием никотина и блокируются кураре.

Спустя время в обеих группах рецепторов было выявлено большое количество подтипов. В нервно-мышечных синапсах присутствуют только никотиновые молекулы. Мускариновые рецепторы обнаруживаются в клетках желез и мускулатуры, а также - вместе с н-холинорецепторами - в нейронах ЦНС и нервных ганглиях.

Функции

Мускариновые рецепторы обладают целым комплексом различных свойств. В первую очередь они располагаются в автономных ганглиях и отходящих от них постганглиозных волокнах, направленных к органам-мишеням. Это указывает на участие рецепторов в трансляции и модуляции парасимпатических эффектов. К ним, например, относят сокращение гладких мышц, расширение сосудов, усиление секреции желез, снижение частоты сокращений сердца. Холинергические волокна ЦНС, в составе которых присутствуют интернейроны и мускариновые синапсы, сконцентрированы преимущественно в коре мозга, гиппокампе, ядрах ствола, стриатуме. В других участках они обнаруживаются в меньшем количестве. Центральные м-холинорецепторы влияют на регуляцию сна, памяти, обучения, внимания.